b內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)制

1、一、抗生素的概況,,一、抗生素的概況,１、抗生素的定義　　　抗生素（antibiotics），是微生物在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的，在低濃度下就能抑制它種微生物的生長(zhǎng)和活動(dòng)，甚至殺死他種微生物的化學(xué)物質(zhì)。,一、抗生素的概況,３、抗生素的抗菌性能　　　抗生素主要作用在菌類的生理方面，通過(guò)生物化學(xué)方式干擾菌類的一種或幾種代謝機(jī)能，使菌類受到抑制或殺死。由于抗生素的這種特殊作用方式，使它的抗菌作用具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：,一、抗生素的概況,⑴　選擇性作用

2、　　　因?yàn)楦鞣N微生物各有固定的結(jié)構(gòu)和代謝方式，各種抗生素的作用方式也不相同，所以一種抗生素只對(duì)一定種類的微生物有抗菌作用，即所謂抗菌譜。⑵　選擇性毒力　　　抗生素對(duì)人體及動(dòng)、植物組織的毒力，一般遠(yuǎn)小于它對(duì)致病毒的毒力，這稱為抗生素的選擇毒力。⑶　引起細(xì)菌的耐藥性,二、抗菌藥物作用機(jī)制,,二、抗菌藥物作用機(jī)制,抗菌藥物對(duì)病原菌高度的選擇性毒性作用，是由于抗菌藥物作用于病原菌某些特殊的靶位，干擾了病菌正常的生化代謝過(guò)程，影響其結(jié)構(gòu)或

3、功能，致使其失去生長(zhǎng)繁殖的能力而達(dá)到抑制、殺滅的作用。主要分為三個(gè)方面 ：１、干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成２、損傷細(xì)菌細(xì)胞膜及其功能３、影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)的合成,二、抗菌藥物作用機(jī)制,細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物作用部位示意圖,二、抗菌藥物作用機(jī)制,１、干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成　　　　細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分是質(zhì)壁，又叫黏肽或多聚糖。。細(xì)菌因細(xì)胞壁中黏肽的含量的多少而主要分為革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌。,二、抗菌藥物作用機(jī)制,革蘭陽(yáng)性球菌和陰性桿菌細(xì)胞

4、壁、細(xì)胞膜、外膜與內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)示意圖,二、抗菌藥物作用機(jī)制,２、損傷細(xì)菌細(xì)胞膜及其功能　　　　損傷細(xì)菌細(xì)胞膜影響其功能的抗菌藥物主要是抗革蘭氏陰性桿菌的多肽類抗生素（多黏菌素類）和抗真菌的多烯類抗生素。,二、抗菌藥物作用機(jī)制,３、影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)的合成　　　　凡能阻礙細(xì)胞漿內(nèi)核酸代謝和蛋白質(zhì)合成的藥物，均可抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖或殺死細(xì)菌。主要分為兩個(gè)方面：⑴　　抑制細(xì)菌核酸的合成（比如影響細(xì)菌葉酸代謝和抑制核酸的合成）⑵　　抑制

5、細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成（主要使因?yàn)榧?xì)菌的核糖體的沉降系數(shù)不同造成的生理生化作用的不同，這正好成為抗菌藥物的選擇性影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成條件。,三、β－內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機(jī)制,,三、β－內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機(jī)制,各種β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制是均能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成酶的活性，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，外環(huán)境水分滲入菌體膨脹裂解而死，若還具有觸發(fā)細(xì)菌自溶酶活性的作用，則可殺滅細(xì)菌。由于哺乳動(dòng)物細(xì)菌無(wú)細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類抗

6、生素的影響，故對(duì)人體的毒性小。,三、β－內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機(jī)制,PBPs——細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成酶就是位于細(xì)菌細(xì)胞膜上的特殊蛋白，稱青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs），此乃β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶點(diǎn)，之所以把這些蛋白質(zhì)稱之為PBPs，是因?yàn)檫@些蛋白都能被青霉素對(duì)活性-位點(diǎn)絲氨酸進(jìn)行共價(jià)修飾。,三、β－內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機(jī)制,青霉素的抗菌作用反應(yīng)式如下：,四、細(xì)菌耐藥性引發(fā)機(jī)制,,四、細(xì)

7、菌耐藥性引發(fā)機(jī)制,１、產(chǎn)生滅活活抗菌藥物的酶　　　細(xì)菌可通過(guò)耐藥因子產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶，是抗菌藥在與細(xì)菌作用錢即被破壞二失去抗菌作用。例如，真對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素可產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶，對(duì)氨基苷類抗生素可產(chǎn)生相應(yīng)的鈍化酶。,四、細(xì)菌耐藥性引發(fā)機(jī)制,２、抗菌藥物作用靶位被修飾活靶位的突變引發(fā)的耐藥性A．靶位的改變。主要有三種：　　基因改變產(chǎn)生低親和力的靶酶；　　靶酶的合成大大增加；　　產(chǎn)生新的靶酶替代原來(lái)的靶酶；,四、細(xì)菌耐藥性引

8、發(fā)機(jī)制,２、抗菌藥物作用靶位被修飾活靶位的突變引發(fā)的耐藥性B. 靶位結(jié)構(gòu)的改變　　　某些細(xì)菌的蛋白的靶位發(fā)生了結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致了抗菌藥物不能與之結(jié)合或者親和力下降引發(fā)了耐藥性。,四、細(xì)菌耐藥性引發(fā)機(jī)制,３、抗菌藥物滲透障礙引發(fā)耐藥A. 細(xì)胞外膜滲透性降低引發(fā)的耐藥：　　　革蘭氏陰性菌就不同，它的細(xì)胞壁外還有一層細(xì)胞外膜（主要是脂多糖）起著有效的屏障作用。一些有高選擇滲透性外膜的細(xì)菌可通過(guò)降低外膜的滲透性而發(fā)展成為耐藥性。B.　細(xì)

9、菌對(duì)抗菌藥物的泵出作用導(dǎo)致耐藥性。,五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性,,五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性,1、β－內(nèi)酰胺酶引發(fā)的耐藥性（主要原因）　　　β-內(nèi)酰胺酶來(lái)源于細(xì)菌細(xì)胞壁合成酶(即前面說(shuō)的PBPs)，是由于細(xì)菌合成PBPs的過(guò)程中的基因的變異而造成的。β-內(nèi)酰胺類藥物在這類酶的作用下，使β-內(nèi)酰胺環(huán)水解開還，而β-內(nèi)酰胺環(huán)是與PBPs結(jié)合的 活性功能部位，因此β-內(nèi)酰胺環(huán)的破壞使其失去了干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成的功能。

10、,五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性,,五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性,２、由PBPs－介導(dǎo)的細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制　　　這不是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的主要耐藥性。由PBPs－介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥性是由多種因素決定的，因?yàn)檫@種藥物有多個(gè)作用靶位。因此，只有當(dāng)所有的β-內(nèi)酰胺類藥物作用靶位的親和力降低時(shí)細(xì)菌才能達(dá)到對(duì)藥物較高的耐藥性。而親和力的降低是主要原因。,β-內(nèi)酰胺類藥物

11、 向肽聚糖擴(kuò)散 PBPs 抑制肽聚糖合成,五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性,下圖為上述兩種耐藥的原理,,,,,,,,,,,(A),活化自溶酶,β-內(nèi)酰胺酶 不能與藥物結(jié)合,,細(xì)胞存活 細(xì)胞存活

12、 細(xì)胞死亡,,β-內(nèi)酰胺藥物 孔蛋白 細(xì)胞質(zhì)網(wǎng) PBPs 抑制肽聚糖合成,五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性,,,(B),,,,,,,,,,,,緩慢進(jìn)入 β-內(nèi)酰胺酶 細(xì)胞死亡,藥物破壞β-內(nèi)酰胺酶,五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性,3、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑則可克服這些由于β－內(nèi)酰胺酶而引發(fā)的耐藥性?？死S酸是第一

13、代被應(yīng)用于臨床的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑。其作用機(jī)理是克拉維酸對(duì)β－內(nèi)酰胺酶的活性位點(diǎn)有高親和力。,五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性,克拉維酸的作用機(jī)制,,,五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性,其它β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機(jī)制,,,五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性,４、細(xì)菌外膜通透性的降低導(dǎo)致對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制　　　革蘭氏陰性菌的外膜上存在由5種不同的外膜孔蛋白（outer membrane porin

14、,Omp）:OmpF(37Kd) 、 OmpC（38Kd）、PhoE(36Kd) 、LamB和蛋白K。,五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性,４、細(xì)菌外膜通透性的降低導(dǎo)致對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制　　　大部分β-內(nèi)酰胺類抗生素可以通過(guò)外膜孔蛋白（主要是OmpF 和OmpC）而進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)，但不同的β-內(nèi)酰胺酶通過(guò)孔蛋白的速率不同。但存在于外膜的孔蛋白一旦缺失或減少，可明顯的導(dǎo)致產(chǎn)生對(duì)這類抗生素的耐藥性。,六、總結(jié),,六