藥化內(nèi)酰胺類

1、第八章 抗生素(Antibiotics),抗生素的定義,某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活對宿主不會產(chǎn)生嚴重的毒性,臨床應用,抑制病原菌的生長用于治療細菌感染性疾病具有抗腫瘤活性用于腫瘤的化學治療免疫抑制和刺激植物生長作用抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面,來源,生物合成（發(fā)酵）；青霉素G鈉，慶大霉素?；瘜W全合成；碳青霉烯類半合成方法阿莫西林，,抗生素

2、殺菌作機制,抑制細菌細胞壁的合成；與細胞膜的相互作用；干擾蛋白質(zhì)的合成；抑制核酸轉(zhuǎn)錄和復制,,細菌對抗生素的耐藥機制,使抗生素分解或失去活性；是抗菌藥物作用的靶點發(fā)生改變；細胞特性的改變；細菌產(chǎn)生藥泵。,,結(jié)構(gòu)分類,β-內(nèi)酰胺類；四環(huán)素類；大環(huán)內(nèi)酯類；氨基糖甙類。,第一節(jié) β-內(nèi)酰胺抗生素,β-Lactam Antibiotics,β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)特征,β-內(nèi)酰胺環(huán) 四原子內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素,β -內(nèi)酰胺環(huán)的作

3、用,四元環(huán)張力較大使化學性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導致失活發(fā)揮生物活性的必需基團β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?；饔靡种萍毦纳L,β-內(nèi)酰胺抗生素的分類,經(jīng)典青霉素（西林）類（Penicillins）頭孢菌素類（Cephalosporins）,,非經(jīng)典碳青霉烯（Carbapenem）青霉烯（Penem）氧青霉烷（Oxypenam）單環(huán)的β-內(nèi)酰胺（Monobactam）,結(jié)構(gòu)特征,β-內(nèi)酰胺環(huán),2位羧基,α位酰氨基,并合

4、雜環(huán),,,,,,,,,立體化學,稠合環(huán)不共平面沿著C-5和N-1（或C-6和N-1）軸折疊青霉素類2S、5R、6R頭孢類6R、7R,X單晶衍射,芐青霉素鉀的三維立體結(jié)構(gòu)圖象,分類,一、青霉素類二、頭孢菌素類三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素及β-內(nèi)酰胺酶 抑制劑,一、青霉素類,天然青霉素青霉素鈉半合成青霉素6-APA,青霉素,Benzylpenicillin􀁺芐青霉素，青霉素G（Penicil

5、lin G）盤尼西林,結(jié)構(gòu)和化學名,（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸,青霉素的結(jié)構(gòu)特征,由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及酰基側(cè)鏈構(gòu)成由Cys、Val（纈氨酸）及側(cè)鏈構(gòu)成,,結(jié)構(gòu)特點,母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)并合而成二個環(huán)的張力都比較大易受親核或親電試劑進攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂環(huán)中羰基和氮的孤對電子不能共軛來自細菌則產(chǎn)生藥效來自

6、其它情況則導致失效,,發(fā)現(xiàn),第一個用于臨床的抗生素由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得,Time Line,,生產(chǎn),用發(fā)酵的方法進行制備天然的Penicillins至少有五種,天然存在的青霉素,青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N,性狀,有機酸（pKa 2.65～2.70）不溶于水，可溶于有機溶媒（醋酸丁酯）常用鈉鹽或鉀鹽水溶液在室溫下易分解用粉針，注射前新鮮配制,穩(wěn)定性,1，強酸性2，弱酸性3，堿性或酶4，胺和醇,

7、強酸性,弱酸性,堿性條件或酶,胺和醇,胺和醇向β-內(nèi)酰胺環(huán)進攻生成青霉酰胺和青霉酸酯,作用機制,抑制細菌細胞壁的合成,細菌細胞壁,包裹在細胞外面的一層剛性結(jié)構(gòu)決定著微生物細胞的形狀保護不因內(nèi)部高滲透壓而破裂,細菌細胞壁成分,主要成分粘肽網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽線型高聚物經(jīng)交聯(lián)而成,細胞壁的生物合成,β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用部位,抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶不能進行轉(zhuǎn)肽反應阻礙細胞壁的形成導致細菌死

8、亡,作用機制,青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地和酶活性中心以共價鍵結(jié)合構(gòu)成不可逆的抑制作用,選擇性,哺乳動物細胞無細胞壁細菌細胞有細胞壁G+的細胞壁粘肽含量比G-高Benzylpenicillin對G+的活性比較高,吸收和排出,注射給藥后，能被快速吸收以游離酸的形式經(jīng)腎臟排出,延長作用時間的方法,與丙磺舒合用降低Benzylpenicillin的排泄速度制成難溶性鹽，維持血中有效濃度有

9、較長的時間普魯卡因青霉素羧基酯化在體內(nèi)緩慢釋放Benzylpenicillin,臨床應用,用于G+引起的全身或嚴重的局部感染如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等,過敏反應,某些病人中易引起過敏反應嚴重時會導致死亡在臨床應用中需嚴格按要求進行皮試后再進行使用,過敏原,外源性過敏原--蛋白多肽類雜質(zhì)生物合成時帶入（殘留量）內(nèi)源性過敏原--高分子聚合物可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)、聚合,交叉過敏,β-內(nèi)酰胺抗生

10、素在臨床使用中常發(fā)生交叉過敏反應抗原決定簇青霉噻唑基不同側(cè)鏈的Penicillins都能形成相同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇青霉噻唑基,青霉素的缺點,對酸不穩(wěn)定只能注射給藥，不能口服抗菌譜比較狹窄對G+效果比對G-的效果好耐藥性有嚴重的過敏性反應,半合成青霉素,自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半合成Penicillins衍生物取得重大進展口服的耐酸青霉素廣譜青霉素G+，G-耐酶青霉素,6-APA,半合成青霉素的原料,半合成青

11、霉素的合成,1，酰氯法2，酸酐法3，DCC法,耐酸青霉素,青霉素V,耐酶青霉素,奈夫西林,氯唑西林,苯唑西林鈉,廣譜青霉素,哌拉西林,阿莫西林,美洛西林,Penicillins的構(gòu)效關(guān)系,小 結(jié),重點藥物青霉素青霉素類的結(jié)構(gòu)特點半合成青霉素青霉素的構(gòu)效關(guān)系,二、頭孢菌素類,頭孢菌素CCephalosporin C,來源,頭孢菌屬（Cephalosporium）真菌產(chǎn)生的天然CephalosporinsCephalosp

12、orium與青霉素近緣,結(jié)構(gòu)特點,母核四元的β?內(nèi)酰胺環(huán)并合六元的氫化噻嗪環(huán)7-NH2側(cè)鏈α-氨基己二酸單酰胺,,,穩(wěn)定性,Cephalosporins比Penicillins更穩(wěn)定“四元環(huán)駢六元環(huán)”的環(huán)張力較小C2，C3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛,,,Cephalosporin C 結(jié)構(gòu)特征分析,C-３位乙酰氧基引起活性降低,較好的離去基團C-2,3間的雙鍵及β?內(nèi)酰胺環(huán)成較大的共軛體系易接受親核試劑對β?內(nèi)酰胺

13、羰基的進攻C-3位乙酰氧基帶負電荷離去，導致β?內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)Cephalosporins失活,提高穩(wěn)定性的方法,C-7位側(cè)鏈C-3位取代基,結(jié)構(gòu)改造的位置,與青霉素相比,可修飾部位較多上市的藥物較多,頭孢氨芐,Cefalexin先鋒霉素Ⅳ，頭孢力新,結(jié)構(gòu)和化學名,（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物,發(fā)現(xiàn)-苯甘氨酸側(cè)鏈,P

14、enicillins結(jié)構(gòu)改造的經(jīng)驗將Ampicillin、Amoxicillin的側(cè)鏈與7-ACA相接口服的半合成Cephalosporins頭孢甘氨,能夠抑制絕大多數(shù)G+和奈瑟菌、大腸桿菌及奇異變形桿菌使用較高濃度在臨床上不再使用易迅速代謝轉(zhuǎn)化成活性很差的去乙酰氧基代謝產(chǎn)物,發(fā)現(xiàn)-頭孢甘氨,發(fā)現(xiàn)- Cefalexin,將C-3位的乙酰氧基甲基換成甲基從而得到Cefalexin 比頭孢甘氨更穩(wěn)定，且口服吸收較好Cefale

15、xin無C-3的乙酰氧基,C-3 位取代基的重要性,C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨?；陌牒铣裳苌锸箍诜崭脤σ恍〨-活性更強,作用,對G+效果較好對G-效果差用于敏感菌所致感染的治療呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位,合成- Cefalexin,7-氨基去乙酰氧基頭孢霉烷酸三氯乙酯，與相應的側(cè)鏈縮合得Cefalexin,擴環(huán)----生產(chǎn) - 7-ADCA,過敏反應,比Penicillins過敏反應發(fā)生

16、率低不引起交叉過敏反應沒有共同的抗原簇β?內(nèi)酰胺環(huán)開裂后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基生成以側(cè)鏈（R）為主的各異的抗原簇,Cephalosporins 的構(gòu)效關(guān)系,頭孢菌素的換代,按發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同在臨床上將新頭孢菌素劃分一、二、三、四代,第一代,六十年代初開始上市敏感菌主要有β?溶血性鏈球菌和其它鏈球菌（包括肺炎鏈球菌）、葡萄球菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌、賀志菌等,第二代,抗酶

17、性能強用于對第一代產(chǎn)生耐藥性的G-抗菌譜廣較第一代擴大對奈瑟菌、部分吲哚陽性變形桿菌、部分腸桿菌屬均有效,第三代,對G+的抗菌效能普遍低于第一代（個別品種相近）對G-的作用較第二代強抗菌譜擴大對綠膿桿菌、沙雷桿菌、不動桿菌等有效；耐酶性能強,第四代,3位帶正電荷的季銨基正電荷增加藥物對細胞膜的穿透力具較強的抗菌活性,頭孢匹羅,分代不科學,醫(yī)生們的習慣叫法開發(fā)商們的商業(yè)行為本書不使用這種分類,頭孢示例,拉氧頭孢,

18、頭孢噻肟鈉,頭孢磺啶,頭孢替坦,頭孢噻肟鈉,CefotaximeSodium,結(jié)構(gòu)和化學名,（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽,結(jié)構(gòu)特點,第三代Cephalosporin7位的側(cè)鏈上，α位順式的甲氧肟基連有2-氨基噻唑,耐酶和廣譜的解釋,甲氧肟基對β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用2-氨基噻唑基可增加藥

19、物與細菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力,,,立體異構(gòu)和活性,甲氧肟基通常是順式構(gòu)型（Cis）Cis：Trans = 40～100倍,穩(wěn)定性,光照，順式向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化鈉鹽水溶液在紫外光照射下45分鐘，有50%轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體4小時后，可達到95%的損失需避光保存在臨用前加注射水溶解后立即使用,合成,抗菌譜,Cefotaxime 對G-活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其對腸桿菌作用強（包括大腸桿菌、沙門菌、克雷伯

20、菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性變形桿菌和流感桿菌等）對大多數(shù)厭氧菌有強效抑制作用,作用,用于治療敏感細菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎、呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗體細胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療,頭孢的制備,7-ACA以Cephalosporin C經(jīng)化學方法或酶法裂解得到再與相應的側(cè)鏈縮合而制得7-ADCAC-3位甲基類的Cephalosporin用Pe

21、nicillin G 經(jīng)擴環(huán)制備,非經(jīng)典的β?內(nèi)酰胺抗生素,碳青霉烯青霉烯氧青霉烷和單環(huán)β?內(nèi)酰胺抗生素,β?內(nèi)酰胺酶,細菌產(chǎn)生的保護性酶使某些β?內(nèi)酰胺抗生素在未到達細菌作用部位之前將其水解失活產(chǎn)生耐藥性的主要原因,,耐藥的金葡菌,醫(yī)生的噩夢,β?內(nèi)酰胺酶抑制劑,針對細菌對β?內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機制一類藥物對β?內(nèi)酰胺酶有很強的抑制作用也具抗菌活性,克拉維酸鉀,ClavulanatePotassium棒酸,結(jié)構(gòu)和化學

22、名,（Z）-（2S，5R）-3-（2-羥亞乙基）-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸鉀,發(fā)現(xiàn),從鏈霉菌發(fā)酵得到非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素第一個用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,結(jié)構(gòu)特點,由β-內(nèi)酰胺和氫化異噁唑駢合在氫化異噁唑氧原子的旁邊有一個sp2雜化的碳原子，形成乙烯基醚結(jié)構(gòu)C-6 無酰胺側(cè)鏈存在,酶抑制劑的結(jié)構(gòu),ClavulanicAcid的環(huán)張力比Penicillins要大得多易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)

23、中親核基團的進攻,奧格門汀,ClavulanicAcid + AmoxicillinAugmentin ClavulanicAcid的抗菌活性微弱，單獨使用無效常與Penicillins藥物聯(lián)合應用以提高療效治療耐Ａmoxicillin細菌所引起的感染,舒巴坦鈉,一種不可逆競爭性β?內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉烷砜治療對Ampicillin耐藥的金葡菌、脆弱擬桿菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌引起的感染,作用,不可逆競爭性β?內(nèi)酰胺酶抑制劑

24、和β?內(nèi)酰胺酶不可逆反應使酶失活β?內(nèi)酰胺酶上的親核基團先使β?內(nèi)酰胺開環(huán)最終形成無活性的化合物,作用,對G+和G-都有作用與Ampicillin合用，顯著提高抗菌作用治療對Ampicillin耐藥的金葡菌、脆弱擬桿菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌引起的感染,制劑,Sulbactam口服吸收很少通常將其與Ampicillin以1：2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用混合物不太穩(wěn)定，極易破壞失效,?氨芐西林/舒巴坦注射劑?

25、(優(yōu)力新、舒他西林、舒安新)(進口) 限二級以上醫(yī)院使用，并需個人部分負擔,Mutual prodrug,A mutual prodrug is the association in a unique molecule of two, usually synergistic, drugs attached to each other, one drug being the carrier for the other and vice

26、 versa.,其它 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,沙納霉素,他唑巴坦,氨曲南,Aztreonam,結(jié)構(gòu)和化學名,[2S-[2a，3b（Z）]]-2-[[[1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮雜環(huán)丁烷基）氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸,發(fā)現(xiàn)-諾卡霉素,1976年，發(fā)現(xiàn)諾卡霉素（Nocardicins）對酸、堿都比較穩(wěn)定改變了人們認為β-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個環(huán)駢合就沒有抗菌活性的觀點,發(fā)

27、現(xiàn)-氨曲南,Nocardicins的抗菌作用比較差至今未用于臨床利用3-氨基諾卡霉素（3-ANA）進行結(jié)構(gòu)修飾，制備多種衍生物在此基礎(chǔ)上得到的第一個全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素用于臨床,結(jié)構(gòu)特點,在N原子上連有強吸電子磺酸基團有利于β-內(nèi)酰胺環(huán)打開C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性在C-3上加入一個非天然的氨噻唑基,抗菌譜,對需氧的G-有很強的活性包括綠膿桿菌對需氧的G+和厭氧菌作用較小

28、對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定能透過血腦屏障副反應少,臨床 􀁺,用于呼吸道感染尿路感染軟組織感染敗血癥等,Aztreonam’s特點,耐受性好副作用發(fā)生機會少未發(fā)生過敏性反應與Penicillins和Cephalosporins不發(fā)生交叉性過敏反應為尋找真正無過敏性反應的、高效、廣譜β-內(nèi)酰胺抗生素的一個新的方向,小結(jié),重點藥物青霉素、頭孢氨芐、克拉維酸鉀半合成青霉素和半合成頭孢菌素6APA、7ACA、合