碳青霉烯類抗菌藥的比較

1、碳青霉烯類抗菌藥物的比較,黃琳瑯,,化學(xué)結(jié)構(gòu),其結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個構(gòu)型特殊的基團(tuán)，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，以及對β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。,,與β-內(nèi)酰胺類的區(qū)別：在青霉素類化合物的母核骨架上4 位硫原子以碳代替,2 ,3 位以雙鍵結(jié)合（二氫吡

2、咯環(huán)較雜環(huán)穩(wěn)定，耐β-內(nèi)酰胺酶）6 位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象（空間位阻增大，耐β-內(nèi)酰胺酶）C-3：是碳青霉烯類抗生素最重要的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾部位，其氨基與抗綠膿桿菌活性相關(guān)，但其穩(wěn)定性、神經(jīng)毒性和腎毒性與其堿性強(qiáng)弱正相關(guān)。（氨基酸較氨基取代堿性降低，穩(wěn)定性提高）C-6位上反式羥乙基側(cè)鏈，β-內(nèi)酰胺環(huán)和二氫吡咯環(huán)并在一起：耐β-內(nèi)酰胺酶，C-4 位上有β-甲基：耐腎脫氫肽酶(DHP-1) 的結(jié)構(gòu)，增加對DHP-1穩(wěn)定性且抗革蘭陰性菌的

3、活性也有增強(qiáng)。（亞胺培南、帕尼培南無）親脂性基團(tuán)與堿性基團(tuán)：親脂性基團(tuán)--抑制革蘭陽性菌的活性堿性基團(tuán)—抗革蘭陰性菌活性。（G-,G+菌的平衡）,化學(xué)結(jié)構(gòu),作用機(jī)制,抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細(xì)菌胞漿滲透壓改變和細(xì)胞溶解而殺滅細(xì)菌。哺乳動物無細(xì)胞壁，不受此類藥物的影響，因而本類藥具有對細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。,,抗菌活性,抗菌譜：覆蓋革蘭陽性、

4、陰性需氧菌和厭氧菌以及多重耐藥或產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌，其最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）非常接近。但對甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。,,根據(jù)抗菌活性特點(diǎn)碳青霉烯類抗生素分為三類,藥代動力學(xué),亞胺培南易被腎脫氫肽酶（DHP-1）水解而失效，需與DHP-1抑制劑西司他丁1:1聯(lián)合應(yīng)用，阻止亞胺培南腎內(nèi)代謝同時可消除腎毒性。帕尼培南對DHP-1的穩(wěn)定性比亞胺培南好，但在單獨(dú)使用時相當(dāng)比例經(jīng)腎近曲小管的

5、有機(jī)陰離子運(yùn)輸系統(tǒng)向腎小管分泌，從而在腎皮質(zhì)蓄積并導(dǎo)致腎小管壞死。故需與倍他米隆合用，競爭性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減低帕尼培南的腎毒性。美羅培南、厄他培南、比阿培南對DHP-1均穩(wěn)定，可單獨(dú)使用。,,,碳青霉烯類抗生素的藥代動力學(xué)參數(shù),抗生素后效應(yīng)（PAE）,時間依賴性、抗菌活性持續(xù)時間較長的抗生素。對G+和G-菌均有較明顯的抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effects，PAE）。 P

6、AE的存在提示，當(dāng)血藥濃度低于MIC時，細(xì)菌生長仍持續(xù)受到抑制，故在臨床設(shè)計給藥方案時，可適當(dāng)延長給藥間隔，而不降低療效。每天給藥2～3次即可滿足中重度感染的需要。,碳青霉烯類抗生素主要被使用于以下3類患者：,重癥感染，包括院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱患者，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。多重耐藥菌感染的治療，如產(chǎn)超廣譜β

7、內(nèi)酰胺酶 （ESBLs）菌株、產(chǎn)頭孢菌素酶 （AmpC）菌株或同時產(chǎn)ESBLs及AmpC酶菌株的感染。第3、4 代頭孢菌素及復(fù)方制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。,碳青霉烯類的抗菌活性比較,碳青霉烯類抗菌活性比較,比阿培南為近年來上市的碳青霉烯類，比阿培南對革蘭陽性菌的活性不如亞胺培南，但優(yōu)于美羅培南；對革蘭陰性菌的活性不如美羅培南，而優(yōu)于亞胺培南；抑制銅綠假單胞菌的活性比亞胺培南和美羅培南強(qiáng)。,碳青霉烯類主要品

8、種比較,不良反應(yīng),主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)以及血液學(xué)方面的嗜酸性細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少或增多、血紅蛋白減少等，并可致抗人球蛋白試驗(yàn)陽性，轉(zhuǎn)氨酶升高，血膽紅素或堿性磷酸酶升高，但一般能為患者所耐受?？蓪?dǎo)致皮疹、瘙癢、發(fā)熱、休克等過敏反應(yīng)，因此過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如頭痛、驚厥、癲癇、肌陣攣、意識障礙等。超劑量應(yīng)用時此類藥物易誘發(fā)神經(jīng)毒性，發(fā)生率約為0.01 %-3

9、 %，其中亞胺培南發(fā)生率較高，而美羅培南、厄他培南和比阿培南發(fā)生率較低，故亞胺培南不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。,,注意事項(xiàng),2015年衛(wèi)生部制定的抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則中提到碳青霉烯類抗生素的注意事項(xiàng)如下：⑴ 禁用于對本類藥物及其配伍成分過敏的患者。 ⑵ 本類藥物不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥。⑶ 本類藥物所致的嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)多發(fā)生在原有癲癇史等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此原有癲癇等中樞神

10、經(jīng)系統(tǒng)疾病患者避免應(yīng)用本類藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者有指征應(yīng)用美羅培南或帕尼培南時，仍需嚴(yán)密觀察抽搐等嚴(yán)重不良反應(yīng)。⑷ 腎功能不全者及老年患者應(yīng)用本類藥物時應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度減量用藥。,,小結(jié),幾種碳青霉烯類抗生素各自有其優(yōu)缺點(diǎn)：亞胺培南-西司他?。褐饕秉c(diǎn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。美羅培南：抗革蘭陰性菌的活性增強(qiáng)，更好的耐受性。美羅培南、帕尼培南-倍他米?。嚎赏高^血腦屏障，可用于腦膜炎的治療。厄他培南：半衰期最長，每次1 g，