簡介:第五章假設(shè)檢驗,統(tǒng)計推斷,隨機抽樣,,參數(shù),統(tǒng)計量,(?、?、?),(X、S、P),參數(shù)估計假設(shè)檢驗,,通過樣本統(tǒng)計量推斷總體參數(shù)之間是否存在差異,其推斷過程稱為假設(shè)檢驗。,教學(xué)目的與要求,掌握假設(shè)檢驗原理單樣本正態(tài)資料的假設(shè)檢驗兩樣本正態(tài)資料的假設(shè)檢驗二項分布與POISSON分布資料的Z檢驗假設(shè)檢驗應(yīng)注意的問題了解置信區(qū)間與假設(shè)檢驗的關(guān)系,教學(xué)內(nèi)容提要,重點講解假設(shè)檢驗原理單樣本正態(tài)資料的假設(shè)檢驗兩樣本正態(tài)資料的假設(shè)檢驗Z檢驗假設(shè)檢驗應(yīng)注意的問題介紹置信區(qū)間與假設(shè)檢驗的關(guān)系,假設(shè)檢驗的基本任務(wù)事先對總體分布或總體參數(shù)作出假設(shè),利用樣本信息判斷原假設(shè)是否合理,從而決定是否拒絕或接受原假設(shè)。參數(shù)檢驗PARAMETRICTEST若總體分布類型已知,需要對總體的未知參數(shù)進行假設(shè)檢驗。非參數(shù)檢驗若總體分布類型未知,需要對未知分布函數(shù)的總體的分布類型或其中的某些未知參數(shù)進行假設(shè)檢驗。,假設(shè)檢驗(HYPOTHESISTEST)的基本思想,亦稱顯著性檢驗(SIGNIFICANCETEST)是先對總體的特征(如總體的參數(shù)或分布、位置)提出某種假設(shè),如假設(shè)總體均數(shù)(或總體率)為一定值、總體均數(shù)(或總體率)相等、總體服從某種分布、兩總體分布位置相同等等,然后根據(jù)隨機樣本提供的信息,運用“小概率原理”推斷假設(shè)是否成立。,“概率很?。ń咏诹悖┑氖录谝淮纬闃又胁惶赡艹霈F(xiàn),故可以認為小概率事件在一次隨機抽樣中是不會發(fā)生的”。,“小概率原理”,例如在2000粒中藥丸中只有一粒是蟲蛀過的,現(xiàn)從中隨機取一粒,則取得“蟲蛀過的藥丸”的概率是1/2000,這個概率是很小的,因此也可以將這一事件看作在一次抽樣中是不會發(fā)生的。若從中隨機抽取一粒,恰好是蟲蛀過的,這種情況發(fā)生了,我們自然可以認為“假設(shè)”有問題,即蟲蛀率P不是1/2000,從而否定了假設(shè)。否定假設(shè)的依據(jù)就是小概率事件原理。由此我們得到一個推理方法如果在某假設(shè)(記為H0)成立的條件下,事件A是一個小概率事件,現(xiàn)在只進行一次試驗,事件A就發(fā)生了,我們就認為原來的假設(shè)(H0)是不成立的。,例如,根據(jù)大量調(diào)查,已知正常成年男性平均脈搏數(shù)為72次/分,現(xiàn)隨機抽查了20名肝陽上亢成年男性病人,其平均脈搏為84次/分,標準差為64次/分。問肝陽上亢男病人的平均脈搏數(shù)是否較正常人快以上兩個均數(shù)不等有兩種可能第一,由于抽樣誤差所致;第二,由于肝陽上亢的影響。,例如,已知正常成年男子脈搏平均為72次/分,現(xiàn)隨機檢查20名慢性胃炎所致脾虛男病人,其脈搏均數(shù)為75次/分,標準差為64次/分,問此類脾虛男病人的脈搏快于健康成年男子的脈搏抽樣誤差脾虛,假設(shè)檢驗1、原因2、目的3、原理4、過程(步驟)5、結(jié)果,第一節(jié)假設(shè)檢驗原理,某事發(fā)生了是由于碰巧還是由于必然的原因統(tǒng)計學(xué)家運用顯著性檢驗來處理這類問題。,1、假設(shè)檢驗的原因,由于總體不同或因個體差異的存在,在研究中進行隨機抽樣獲得的樣本均數(shù),X1、X2、X3、X4,不同。樣本均數(shù)不同有兩種(而且只有兩種)可能(1)分別所代表的總體均數(shù)相同,由于抽樣誤差造成了樣本均數(shù)的差別。差別無顯著性(差別無統(tǒng)計學(xué)意義)(2)分別所代表的總體均數(shù)不同。差別有顯著性(差別有統(tǒng)計學(xué)意義),,,,,2、假設(shè)檢驗的目的判斷是由于何種原因造成的不同,以做出決策。,,反證法當一件事情的發(fā)生只有兩種可能A和B,為了肯定其中的一種情況A,但又不能直接證實A,這時否定另一種可能B,則間接的肯定了A。概率論(小概率)如果一件事情發(fā)生的概率很小,那么在進行一次試驗時,我們說這個事件是“不會發(fā)生的”。從一般的常識可知,這句話在大多數(shù)情況下是正確的,但是它一定有犯錯誤的時候,因為概率再小也是有可能發(fā)生的。,3、假設(shè)檢驗的原理,4、假設(shè)檢驗的步驟,▲建立假設(shè)(反證法),確定顯著性水平(?)▲計算統(tǒng)計量U,T,?2▲確定概率P值▲做出推論,【例51】,已知正常成年男子脈搏平均為72次/分,現(xiàn)隨機檢查20名慢性胃炎所致脾虛男病人,其脈搏均數(shù)為75次/分,標準差為64次/分,推斷此類脾虛男病人的脈搏是否不同于健康成年男子的脈搏。,(1)建立假設(shè),選定檢驗水準假設(shè)兩種一種是檢驗假設(shè),假設(shè)差異完全由抽樣誤差造成,常稱無效假設(shè),用H0表示。另一種是和H0相對立的備擇假設(shè),用H1表示。假設(shè)檢驗是針對H0進行的。,確定雙側(cè)或單側(cè)檢驗,H0此類脾虛病對脈搏數(shù)無影響,H0Μ72次/分H1脾虛病人的脈搏數(shù)不同于正常人,H1Μ≠72次/分,選定檢驗水準Α005Α是在統(tǒng)計推斷時,預(yù)先設(shè)定的一個小概率值,是當H0為真時,允許錯誤地拒絕H0的概率。,,雙側(cè)與單側(cè)檢驗界值比較,,2選定適當?shù)臋z驗方法,計算檢驗統(tǒng)計量值,T檢驗Z檢驗,設(shè)計類型資料的類型和分布統(tǒng)計推斷的目的N的大小如完全隨機設(shè)計實驗中,已知樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較,N又不大,可用T檢驗,計算統(tǒng)計量T值。,3計算P值,P值是在H0成立時,取得大于或等于現(xiàn)有檢驗統(tǒng)計量值的概率。,(3)計算概率值(P)將計算得到的Z值或T值與查表得到Z?或T?,Ν,比較,得到P值的大小。根據(jù)U分布和T分布我們知道,如果|Z|Z?或|T|T?,則P?。,當P≤Α時,統(tǒng)計學(xué)結(jié)論為按所取Α檢驗水準拒絕H0,接受H1,稱“差異有顯著性”(“差異有統(tǒng)計學(xué)意義”)。當PΑ時,沒有理由懷疑H0的真實性,統(tǒng)計學(xué)結(jié)論為按所取Α檢驗水準不拒絕H0,稱“差異無顯著性”(“差異無統(tǒng)計學(xué)意義”)。,4作出推斷結(jié)論,Α與P異同,相同Α與P都是用檢驗統(tǒng)計量分布的尾部面積大小表示。不同Α是在統(tǒng)計推斷時,預(yù)先設(shè)定的一個小概率值,是當H0為真時,允許錯誤地拒絕H0的概率,是檢驗水準。P值是由實際樣本決定的,是指從由H0所規(guī)定的總體中隨機抽樣,獲得大于及等于(或小于)現(xiàn)有樣本檢驗統(tǒng)計量值的概率。,5、兩類錯誤(I型錯誤與Ⅱ型錯誤),統(tǒng)計推斷可能出現(xiàn)的4種結(jié)果,I型錯誤(?。?推斷正確(1-?。?推斷正確(1-Β),Ⅱ型錯誤(Β),(假陽性錯誤),(假陰性錯誤),(檢驗效能、把握度),(可信度),無效假設(shè)(H0)備擇假設(shè)(H1),兩類錯誤Ⅰ型錯誤與Ⅱ型錯誤Ⅰ型錯誤H0原本是正確的拒絕H0棄真假陽性錯誤誤診用Α表示Ⅱ型錯誤H0原本是錯誤的不拒絕H0存?zhèn)渭訇幮藻e誤漏診用Β表示,,,,,,,,,兩均數(shù)的假設(shè)檢驗,樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較成對資料均數(shù)的T檢驗成組資料兩樣本均數(shù)的比較方差不齊時兩小樣本均數(shù)的比較,第二節(jié)單樣本正態(tài)資料的假設(shè)檢驗,,,不,滿足,,不,滿足,,滿足,,滿足,,,,Σ,已知,,,,正態(tài)性,,,,非參數(shù),檢驗,,,,變量替換,,,,,結(jié)論,,,,,不,滿足,,,,大樣本,,,,U,檢驗,,,,T,檢驗,,滿足,,,,,,,,,Z,思路,一、正態(tài)總體均數(shù)的假設(shè)檢驗,方法,1、大樣本【例52】一般女性平均身高1601CM。某大學(xué)隨機抽取100名女大學(xué)生,測量其身高,身高的均數(shù)是16374CM,標準差是380CM。請問某大學(xué)18歲女大學(xué)生身高是否與一般女性不同。,▲目的比較樣本均數(shù)所代表的未知總體均數(shù)與已知總體均數(shù)有無差別▲計算公式Z統(tǒng)計量,▲適用條件1已知一個總體均數(shù);2可得到一個樣本均數(shù);3可得到該樣本標準誤;4樣本量不小于100。,,,假設(shè)檢驗▲建立假設(shè),確定顯著性水平(?)檢驗假設(shè)某校女大學(xué)生身高均數(shù)與一般女子身高均數(shù)相同,H0ΜΜ0;備擇假設(shè)某校女大學(xué)生身高均數(shù)與一般女子身高均數(shù)不同,H1Μ≠Μ0?005,▲做出推論Z958196,PT00515,P00482。??=005N=5,=1414,S=00882,DF=N-1=4,查統(tǒng)計用表6得單側(cè)概率PT0059PΜ0Μ的上側(cè)95%置信區(qū)間為T005,DFS/如例43,H0Μ=Μ0(Μ072次/分);H1ΜΜ0。?。?05。-T005(DF)S/=75172964/=7252Μ的上側(cè)95%置信區(qū)間為Μ7252,現(xiàn)Μ0=72次/分不在此區(qū)間范圍內(nèi),故按?。?05水準拒絕H0,接受H1,結(jié)論與前述T檢驗結(jié)果一致。(2)若關(guān)心的是ΜΜ0Μ的下側(cè)95%置信區(qū)間為T005(DF)S/,二、置信區(qū)間比假設(shè)檢驗有可提供更多信息之處,,三、置信區(qū)間不能完全取代假設(shè)檢驗,置信區(qū)間用作假設(shè)檢驗只能在規(guī)定的Α水準上揭示差異有無統(tǒng)計學(xué)意義。假設(shè)檢驗可得到的P值,可以精確地說明結(jié)論的概率保證,可以估計假陰性率Β。,最好同時給出假設(shè)檢驗的檢驗統(tǒng)計量值、P值和置信區(qū)間,
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簡介:第八章實驗設(shè)計,,,設(shè)計實驗設(shè)計調(diào)查設(shè)計專業(yè)設(shè)計統(tǒng)計設(shè)計專業(yè)設(shè)計統(tǒng)計設(shè)計,,,,,,,實驗設(shè)計的基本要素,實驗設(shè)計三要素受試對象OBJECT處理因素TREATMENT實驗效應(yīng)EXPERIMENTALEFFECT,實驗設(shè)計的基本要素,受試對象受試對象或稱研究對象是處理因素作用的客體,是根據(jù)研究目的確定的研究總體。研究目的不同,醫(yī)學(xué)研究的對象可以是人、動物和植物,也可以是某個器官、細胞和血清等生物材料。,實驗設(shè)計的基本要素,按試驗對象,實驗可以分為三類動物實驗ANIMALEXPERIMENT,其受試對象為動物;臨床試驗CLINICALTRIAL,其受試對象通常為患者;現(xiàn)場試驗FIELDTRIAL,其受試對象通常為正常人群。,實驗設(shè)計的基本要素,受試對象作嚴格的規(guī)定,以保證其同質(zhì)性HOMOGENEITY和代表性同質(zhì)性動物的種類、品系、年齡、性別、體重、窩別和營養(yǎng)狀況等。人群的性別、年齡、民族、職業(yè)、文化程度和經(jīng)濟狀況、病情和病程等。代表性隨機抽樣,實驗設(shè)計的基本要素,受試對象應(yīng)滿足兩個基本條件一是對處理因素敏感;二是反應(yīng)必須穩(wěn)定。選擇受試對象應(yīng)明確其納入標準INCLUSIONCRITERIA和排除標準EXCLUSIONCRITERIA。,實驗設(shè)計的基本要素,處理因素處理因素或受試因素根據(jù)研究目確定的欲施加或欲觀察的、并能引起受試對象直接或間接效應(yīng)的因素,簡稱處理或因素FACTOR。是根據(jù)研究目的確定的主要因素,處理因素在整個實驗中應(yīng)始終要保持不變非處理因素與處理因素可能同時存在的能使受試對象產(chǎn)生效應(yīng)的非研究因素。非處理因素干擾效應(yīng)與所研究因素間關(guān)系的觀察與分析,常常又稱混雜因素CONFOUNDER。,實驗設(shè)計的基本要素,處理因素種類生物性、化學(xué)性、物理性處理因素水平每個因素在數(shù)量上或強度上可有不同。單因素單水平研究某藥物對原發(fā)性高血壓患者的降壓作用;單因素多水平研究某藥不同劑量的降血糖作用;多因素單水平比較不同藥物或不同療法對某病的治療效果;多因素多水平臨床上探索某腫瘤的聯(lián)合化療方案等。,實驗設(shè)計的基本要素,實驗效應(yīng)實驗效應(yīng)是處理因素作用于受試對象的反應(yīng)RESPONSE和結(jié)局OUTCOME,它通過觀察指標統(tǒng)計學(xué)常將指標稱為變量來體現(xiàn)。觀察指標應(yīng)具有客觀性、精確性、特異性和靈敏性。,實驗設(shè)計的基本要素,客觀性客觀指標則是借助測量儀器和檢驗等手段來反映的觀察結(jié)果,客觀指標具有較好的真實性和可靠性。主觀指標是受試對象的主觀感覺、記憶、陳述或?qū)嶒炚叩闹饔^判斷結(jié)果;而。主觀指標具有隨意性和偶然性。,實驗設(shè)計的基本要素,精確性包括準確度ACCURACY和精密度PRECISION兩層含義。準確度指觀察值與真值的接近程度,主要受系統(tǒng)誤差的影響;精密度指重復(fù)觀察時,觀察值與其均數(shù)的接近程度,其差值屬于隨機誤差。,實驗設(shè)計的基本要素,特異性和靈敏性某指標的特異度SPECIFICITY反映其鑒別真陰性的能力,靈敏度(SENSITIVITY)則反映其檢出真陽性的能力。特異度高的指標不易受混雜因素的干擾;靈敏度高的指標能將處理因素的效應(yīng)更好地顯示出來。,實驗設(shè)計的基本要素,4指標的盲法觀察為消除或最大限度地減少主觀偏性,在設(shè)計時常采用盲法BLINDMETHOD。單盲法SINGLEBLINDMETHOD受試對象不知道自己分在哪一組;雙盲法DOUBLEBLINDMETHOD受試對象和實驗執(zhí)行者均不知道受試對象分在哪一組三盲法TRIPLEBLINDMETHOD受試對象、實驗執(zhí)行者和統(tǒng)計分析人員三者均不知道受試對象分在哪一組,實驗設(shè)計的基本原則,實驗設(shè)計的基本原則對照CONTROL隨機化RANDOMIZATION重復(fù)REPLICATION,實驗設(shè)計的基本原則,對照原則目的顯露處理因素的效應(yīng);控制混雜因素和偏倚;判斷不良反應(yīng)。,實驗設(shè)計的基本原則,對照的形式1安慰劑對照PLACEBOCONTROL2空白對照BLANKCONTROL3實驗對照EXPERIMENTALCONTROL4自身對照SELFCONTROL5標準對照STANDARDCONTROL,實驗設(shè)計的基本原則,隨機化原則隨機化是使每個受試對象都有同等的機會被抽取或分到不同的實驗組和對照組。隨機化形式1抽樣的隨機2分組的隨機3實驗順序的隨機,實驗設(shè)計的基本原則,完全隨機化1編號將N個受試對象編號,動物可按體重大小,患者可按就診順序。2取隨機數(shù)可從隨機數(shù)字表或計算器或計算機獲得。每個受試對象獲得的隨機數(shù)可是一位數(shù),也可是兩位數(shù)或三位數(shù),一般要求與N的位數(shù)相同。3確定組別根據(jù)受試對象獲得的隨機數(shù)決定受試對象在哪一組。分兩組可按隨機數(shù)的奇偶;分K組可按隨機數(shù)除以K后的余數(shù)進行分組。,實驗設(shè)計的基本原則,例81試將同性別、體重相近的30只動物分到A、B、C三組。先將動物按體重編號,再從本書后面所附隨機數(shù)字表中任一行如第16行最左開始連續(xù)取30個兩位數(shù)字。最后將這30個兩位數(shù)字分別除以3,余數(shù)0、1、2分別對應(yīng)于A、B、C三組,實驗設(shè)計的基本原則,分層隨機化分層隨機化步驟1編號排序?qū)⒚繉拥氖茉噷ο缶幪柵判?,如體重從輕到重,時間由前至后等。2取隨機數(shù)從隨機數(shù)字表或計算器或計算機獲得。每個受試對象可取兩位數(shù)。3確定組別根據(jù)每層受試對象獲得的隨機數(shù)的大小順序決定受試對象在哪一組。對每個處理也可規(guī)定順序,如處理A,B,C,分別對應(yīng)于序號1,2,3,。,實驗設(shè)計的基本原則,重復(fù)原則重復(fù)是指在相同實驗條件下進行多次研究或多次觀察。重復(fù)的情形1整個實驗的重復(fù)(2)用多個受試對象進行重復(fù)有足夠的樣本含量SAMPLESIZE,(3)同一受試對象的重復(fù)觀察重復(fù)最主要的作用是估計實驗誤差。,常用的實驗設(shè)計方案,方案完全隨機設(shè)計配對設(shè)計隨機區(qū)組設(shè)計交叉設(shè)計析因設(shè)計,常用的實驗設(shè)計方案,完全隨機設(shè)計1、設(shè)計模式,目標人群,隨機抽樣,研究對象,,,試驗組,對照組,,,,隨機分配,,陽性,陰性,陽性,陰性,,,,,常用的實驗設(shè)計方案,交叉設(shè)計設(shè)計模式陽性陽性甲組(方案A)洗方案B對象陰性脫陰性陽性期陽性乙組(方案B)方案A陰性陰性,,,,,,,,,,,,,,,常用的實驗設(shè)計方案,隨機區(qū)組設(shè)計例43如何按隨機區(qū)組設(shè)計,分配5個區(qū)組的15只小白鼠接受甲、乙、丙三種抗癌藥物方法為先將小白鼠的體重從輕到重編號,體重相近的3只小白鼠配成一個區(qū)組,見表46。在隨機數(shù)字表(附表15)中任選一行一列開始的2位數(shù)作為1個隨機數(shù),如從第8行第3列開始紀錄,見表46;在每個區(qū)組內(nèi)將隨機數(shù)按大小排序;各區(qū)組中內(nèi)序號為1的接受甲藥、序號為2的接受乙藥、序號為3的接受丙藥,,常用的實驗設(shè)計方案,常用的實驗設(shè)計方案,,常用的實驗設(shè)計方案,樣本含量的估計,影響樣本含量估計的因素1第一類錯誤概率的大小?。?越小所需樣本含量愈多,2檢驗功效1??或第二類錯誤概率的大小?檢驗功效愈大,第二類錯誤的概率愈小,所需樣本含量愈多。3容許誤差容許誤差愈大,所需樣本含量愈小。4總體標準差?或總體概率??反映資料的變異度。?愈大,所需樣本含量自然愈多??傮w概率?越近于050,則所需樣本含量愈多。,樣本含量的估計,樣本含量估計的方法樣本含量的估計方法查表法查有關(guān)樣本含量表,計算法根據(jù)假設(shè)檢驗的公式反推。,樣本含量的估計,1單樣本均數(shù)檢驗或均數(shù)的配對檢驗,,樣本含量的估計,2兩樣本均數(shù)檢驗,,樣本含量的估計,3單樣本頻率檢驗,,臨床試驗設(shè)計,規(guī)范性文件中華人民共和國藥品管理法新藥審批辦法藥品臨床試驗管理規(guī)范GOODCLINICALPRACTICE,GCP化學(xué)藥品和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則,臨床試驗設(shè)計,臨床試驗的分期I期臨床試驗為新藥研究的起始期,往往在數(shù)名志愿者身上進行,必要時可包括病人。初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價Ⅱ期臨床試驗為新藥臨床評價最為重要的一期。盲法的隨機對照試驗RCT,對新藥的有效性和安全性作出初步評價,推薦臨床給藥劑量。Ⅲ期臨床試驗為擴大的多中心臨床試驗,進一步評價藥物的有效性、安全性。Ⅳ期臨床試驗為藥品上市后的監(jiān)測,臨床試驗設(shè)計,應(yīng)用治療效果評價(藥物、放射、基因等)預(yù)防措施效果評價病因?qū)W因果效應(yīng)研究,臨床試驗設(shè)計,特殊問題1、研究對象的選擇臨床試驗的研究對象必須是臨床已確定診斷的“典型”病人。最好能從病例總體中隨機抽取研究對象,以確保樣本的代表性。否則其結(jié)果不能推理到病人總體。病人的一些特征如病情的嚴重程度、性別、年齡等均會對療效產(chǎn)生影響。,臨床試驗,2、診斷標準有2層意思一是病例的診斷標準,應(yīng)為確診的、統(tǒng)一的標準;二是入選試驗的病人對象的標準,可限制一些條件,但必須嚴格執(zhí)行。標準不清楚,容易產(chǎn)生錯誤分類誤差,因而影響療效的評價。,臨床試驗設(shè)計,臨床試驗,3、樣本大小的估計在進行臨床試驗時要注意有適宜的樣本數(shù),樣本過少,回減低研究效率,得不出研究結(jié)果;樣本過大則導(dǎo)致不必要的浪費,更會影響研究的質(zhì)量。治療方案的有效率、顯著性水平和把握度對樣本的大小有影響。估計的方法有公式法和查表法。,臨床試驗設(shè)計,臨床試驗,3、設(shè)立對照組■目的▲消除疾病自愈傾向的影響▲確定治療的副作用和不良反應(yīng)。■方法▲隨機同期對照,在同一病人群體中設(shè)立對照組和試驗組▲自身對照,病人治療前后自身的比較▲配對設(shè)計對照,按一定的特征、條件(如同年齡組、同性別、病情嚴重程度相同等)將病人配成對子,對子之一給予處理措施,另一不給該措施,臨床試驗設(shè)計,臨床試驗,4、隨機分組其目的是確保兩組在某些特征上的可比性。隨機的方法可用簡單隨機法(隨機數(shù)字表)和區(qū)組隨機法。5、盲法的應(yīng)用即讓某些人不知道研究的分組情況及每組所采取的措施的方法。目的是避免試驗者和受試者的偏倚和主觀偏見。盲法的具體方式有,臨床試驗設(shè)計,臨床試驗,●單盲即研究者和研究對象有一方不知道研究的分組情況。●雙盲即研究者和研究對象均不知道每個研究對象的分組情況?!袢ぜ囱芯空吆脱芯繉ο笠约百Y料分析人員均不知道研究的分組情況?!窆_試驗即研究者研究對象均知道研究的分組情況。有些研究一定要用公開試驗,如手術(shù)療效的考核。,臨床試驗設(shè)計,臨床試驗,6、安慰劑的使用是一種在外觀形狀(如大小、氣味、顏色等)與試驗組所用制劑相似的制劑,或缺乏特異有效成分(稱為消極安慰劑),或為目前公認有效的常用的制劑(稱為積極安慰劑)。目的是消除受試者的主觀偏見。,臨床試驗設(shè)計,臨床試驗設(shè)計,數(shù)據(jù)管理★臨床研究者正確填寫CRF;★監(jiān)察員核實CRF的真實性;★數(shù)據(jù)管理員雙份獨立錄入數(shù)據(jù);★統(tǒng)計人員對數(shù)據(jù)進行邏輯檢查。★數(shù)據(jù)庫鎖定與保存,統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集1全分析集FULLANALYSISSET是根據(jù)意向性分析INTENTIONTOTREAT,ITT的原則,分析所有經(jīng)過隨機化分組的受試者2符合方案集PP是全分析集的一個子集對主要變量的分析要采用ITT數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集3安全性評價數(shù)據(jù)集SAFETYSET經(jīng)過隨機化后至少接受一次治療的受試者,臨床試驗設(shè)計,統(tǒng)計分析1)統(tǒng)計分析計劃包括數(shù)據(jù)集的選擇、統(tǒng)計方法與模型的選擇、統(tǒng)計結(jié)果的表達等。2)盲態(tài)審核與數(shù)據(jù)鎖定盲態(tài)審核(在第一次揭盲前)統(tǒng)計分析計劃的修改與確認、研究方案的確認、全部數(shù)據(jù)的確認(脫落病例、主要療效、安全性數(shù)據(jù))。盲態(tài)審核后鎖定數(shù)據(jù)。,臨床試驗設(shè)計,3)統(tǒng)計分析實施與揭盲鎖定數(shù)據(jù)后進行第一次揭盲,以便寫出統(tǒng)計分析報告;第二次揭盲,以便寫出試驗的總報告和分中心報告。4對基線的校正減分值、減分率、新減分率5對協(xié)變量的校正協(xié)方差分析(連續(xù)變量)、CMH法(分類變量)、多因素分析法(多個變量),臨床試驗設(shè)計,第九章方差分析,講授內(nèi)容方差分析的基本思想及應(yīng)用條件完全隨機設(shè)計資料的方差分析隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析重復(fù)測量資料的方差分析多個樣本均數(shù)間的多重比較,基本思想及應(yīng)用條件,1、基本思想根據(jù)資料設(shè)計的類型及研究目的,可將總變異分解為兩個或多個部分,每個部分的變異可由某因素的作用來解釋。通過比較可能由某因素所至的變異與隨機誤差,即可了解該因素對測定結(jié)果有無影響。,2、應(yīng)用條件1)各樣本是相互獨立的隨機樣本2)各樣本來自正態(tài)總體3)各處理組總體方差相等,即方差齊,基本思想及應(yīng)用條件,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,一、完全隨機設(shè)計完全隨機設(shè)計COMPLETELYRANDOMDESIGN是采用完全隨機化的分組方法,將全部試驗對象分配到G個處理組(水平組),各組分別接受不同的處理,試驗結(jié)束后比較各組均數(shù)之間的差別有無統(tǒng)計學(xué)意義,推論處理因素的效應(yīng)。,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,例1某醫(yī)生為研究一種四類降糖新藥的療效,以統(tǒng)一的納入標準和排除標準選擇了60名2型糖尿病患者,按完全隨機設(shè)計方案將患者分為三組進行雙盲臨床試驗。其中,降糖新藥高劑量組21人、低劑量組19人、對照組20人。對照組服用公認的降糖藥物,治療4周后測得其餐后2小時血糖的下降值MMOL/L,結(jié)果如表91所示。問治療4周后,餐后2小時血糖下降值的三組總體平均水平是否不同,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,分組方法先將60名糖尿病患者從1開始到60編號;從隨機數(shù)字表(附表15)中的任一行任一列開始,依次讀取三位數(shù)作為一個隨機數(shù)錄于編號下;然后將全部隨機數(shù)從小到大編序號數(shù)據(jù)相同的按先后順序編序號,將每個隨機數(shù)對應(yīng)的序號記錄;規(guī)定序號121為甲組,序號2240為乙組,序號4160為丙組。,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,二、變異分類與表達,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料在進行統(tǒng)計分析時,需根據(jù)數(shù)據(jù)的分布特征選擇方法,對于正態(tài)分布且方差齊同的資料,常采用完全隨機設(shè)計的單因素方差分析ONEWAYANOVA或成組資料的T檢驗(G2);對于非正態(tài)分布或方差不齊的資料,可進行數(shù)據(jù)變換或采用WILCOXON秩和檢驗。,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,記總均數(shù)為,各處理組均數(shù)為,總例數(shù)為N=NLN2NG,G為處理組數(shù)。,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,1總變異60名2型糖尿病患者的餐后2小時血糖XIJ大小各不相同,與它們的總均數(shù)OVERALLMEAN也不相同,這種變異稱為總變異TOTALVARIATION。該變異既包含了隨機誤差即2型糖尿病患者的個體差異和測量誤差,又包含了三組用藥即處理的不同,其大小用所有數(shù)據(jù)N60的方差即均方MSMEANSQUARE來表示。,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,1.總變異全部測量值大小不同,這種變異稱為總變異??傋儺惖拇笮】梢杂秒x均差平方和SUMOFSQUARESOFDEVIATIONSFROMMEAN,SS表示,即各測量值XIJ與總均數(shù)差值的平方和,記為SS總??傋儺怱S總反映了所有測量值之間總的變異程度,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,2.組內(nèi)變異在同一處理組中,雖然每個受試對象接受的處理相同,但測量值仍各不相同,各組內(nèi)2型糖尿病患者的餐后2小時血糖XIJ大小各不相同,與本組的樣本均數(shù)也不相同,這種變異稱為組內(nèi)變異(誤差)。組內(nèi)變異可用組內(nèi)各測量值XIJ與其所在組的均數(shù)的差值的平方和表示,記為SS組內(nèi),表示隨機誤差含個體差異和測量誤差的影響。又稱誤差變異,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,3.組間變異各處理組由于接受處理的水平不同,各組的樣本均數(shù)I=1,2,,G也大小不等,三組2型糖尿病患者餐后2小時血糖的樣本均數(shù)各不相同,它與總均數(shù)也不相同,這種變異稱為組間變異。其大小可用各組均數(shù)與總均數(shù)的離均差平方和表示,記為SS組間,它反映了三組用藥不同的影響如處理確實有作用,同時也包括了隨機誤差,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,各組均數(shù)之間相差越懸殊,它們與總均數(shù)的差值越大,SS組間就越大,反之SS組間越小。SS組間反映了各間的變異程度。存在組間變異的原因有①隨機誤差包括個體變異和測量誤差②處理的不同水平可能對試驗結(jié)果的影響。,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,基本思想,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,變異程度除與離均差平方和的大小有關(guān)外,還與其自由度有關(guān),將各部分離均差平方和除以相應(yīng)自由度,其比值稱為均方差,簡稱均方MEANSQUARE,MS。,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,如果各組樣本的總體均數(shù)相等(H0),即各處理組的樣本來自相同總體,無處理因素的作用(處理效應(yīng)),則組間變異同組內(nèi)變異一樣,只反映隨機誤差作用的大小。組間均方與組內(nèi)均方的比值稱為F統(tǒng)計量,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,F值(FISHER)接近于L,就沒有理由拒絕H0;反之,F(xiàn)值越大,拒絕H0的理由越充分。數(shù)理統(tǒng)計的理論證明,當H0成立時,F(xiàn)統(tǒng)計量服從F分布。F分布有兩個自由度,分子自由度為?1,分母自由度為?2,記為F。,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,通過上述變異的分解,可以看出,方差分析的基本思想就是根據(jù)試驗設(shè)計的類型,將全部測量值總的離均差平方和及其自由度分解為兩個或多個部分,除隨機誤差作用外,每個部分的變異可由某個因素的作用或某幾個因素的交互作用加以解釋,如組間變異SS組間可由處理因素的作用加以解釋。通過比較不同變異來源的均方,借助F分布做出統(tǒng)計推斷,從而推論各種研究因素對試驗結(jié)果有無影響。,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,應(yīng)用條件1)各樣本是相互獨立的隨機樣本2)各樣本來自正態(tài)總體3)各處理組總體方差相等,即方差齊,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,分析步驟1建立檢驗假設(shè),確定檢驗水準H0三個總體均數(shù)全相等,即Μ1Μ2Μ3H1三個總體均數(shù)不全相等,亦即至少有兩個總體均數(shù)不等。即Μ1≠Μ2≠Μ3或Μ1Μ2≠Μ3或Μ1Μ3≠Μ2或Μ2Μ3≠Μ1Α005,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,2計算檢驗統(tǒng)計量可根據(jù)下表的公式和前面表91下半部分數(shù)據(jù)來計算。也可用統(tǒng)計軟件包如SAS或SPSS等進行計算,直接獲得表94的方差分析表。,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,本例的資料是按完全隨機設(shè)計方法獲得的試驗結(jié)果,可將總變異分解成組間變異和組內(nèi)變異,并列方差分析表,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,按表中的公式計算各離均差平方和SS、自由度、均方MS和F值。,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,3確定P值,作出推斷結(jié)論以求F值時分子的自由度Ν1Ν組間、分母的自由度Ν2Ν組內(nèi)查附表3的F界值表得P值。若F≥FΑΝ1,Ν2,則P≤Α,按Α水準,拒絕H0,接受H1,有統(tǒng)計學(xué)意義。本例Ν13?12,Ν260?357。因附表3中Ν2無57,故取最接近者Ν260,得P001。按Α005水準,拒絕H0,接受H1,有統(tǒng)計學(xué)意義??梢哉J為2型糖尿病患者經(jīng)藥物新藥和標準藥物治療4周,其餐后2小時血糖的總體平均水平不全相同,即三個總體均數(shù)中至少有兩個不同。,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,注意方差分析的結(jié)果若拒絕H0,接受H1,不能說明各組總體均數(shù)兩兩間都有差別。如果要分析哪些兩組間有差別,要進行多個均數(shù)間的多重比較(見本章第六節(jié))。當G2時,方差分析的結(jié)果與兩樣本均數(shù)比較的T檢驗等價,有。,完全隨機設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計隨機區(qū)組設(shè)計RANDOMIZEDBLOCKDESIGN又稱為配伍組設(shè)計,是配對設(shè)計的擴展。具體做法是先按影響試驗結(jié)果的非處理因素(如性別、體重、年齡、職業(yè)、病情、病程等)將受試對象配成區(qū)組BLOCK,再分別將各區(qū)組內(nèi)的受試對象隨機分配到各處理或?qū)φ战M。,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,與完全隨機設(shè)計相比,隨機區(qū)組設(shè)計的特點是隨機分配的次數(shù)要重復(fù)多次,每次隨機分配都對同一個區(qū)組內(nèi)的受試對象進行,且各個處理組受試對象數(shù)量相同,區(qū)組內(nèi)均衡。在進行統(tǒng)計分析時,將區(qū)組變異離均差平方和從完全隨機設(shè)計的組內(nèi)離均差平和中分離出來,從而減小組內(nèi)平方和(誤差平方和),提高了統(tǒng)計檢驗效率。若將區(qū)組作為另一處理因素的不同水平,隨機區(qū)組設(shè)計等同于無重復(fù)觀察的兩因素設(shè)計。,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,例92為探索丹參對肢體缺血再灌注損傷的影響,將30只純種新西蘭實驗用大白兔,按窩別相同、體重相近劃分為10個區(qū)組。每個區(qū)組3只大白兔隨機采用A、B、C三種處理方案,即在松止血帶前分別給予丹參2ML/KG、丹參1ML/KG、生理鹽水2ML/KG,在松止血帶前及松后1小時分別測定血中白蛋白含量G/L,算出白蛋白減少量如下表96所示,問A、B兩方案分別與C方案的處理效果是否不同,,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,方法先將小白鼠的體重從輕到重編號,體重相近的3只小白鼠配成一個區(qū)組,共10個區(qū)組。在隨機數(shù)字表(附表15)中任選一行一列開始的2位數(shù)作為1個隨機數(shù);在每個區(qū)組內(nèi)將隨機數(shù)按大小排序;各區(qū)組中內(nèi)序號為1的接受A方案、序號為2的接受B方案、序號為3的接受C方案,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,符合隨機區(qū)組設(shè)計的資料在進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析時也需根據(jù)數(shù)據(jù)的分布特征選擇方法,對于正態(tài)分布且方差齊同的資料,應(yīng)采用兩因素方差分析TWOWAYANOVA或配對T檢驗(G2)。當不滿足方差分析和T檢驗條件時,可對數(shù)據(jù)進行變換或采用隨機區(qū)組設(shè)計資料的FRIEDMANM檢驗。,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,變異分解為說明隨機區(qū)組設(shè)計方差分析的變異分解和計算分析過程,將按隨機區(qū)組設(shè)計的試驗結(jié)果用符號表示整理成表。將第JJ=1,2,,N區(qū)組的受試對象隨機分配接受處理因素第II=1,2,,G水平的處理,試驗結(jié)果用XIJ表示,整理成表47形式。,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,1總變異SS總反映所有觀察值之間的變異,計算見公式(41)。2處理間變異由處理因素的不同水平作用和隨機誤差產(chǎn)生的變異,記為SS處理,計算見公式(42)。(3區(qū)組間變異由不同區(qū)組作用和隨機誤差產(chǎn)生的變異,記為SS區(qū)組,計算公式為,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,4誤差變異完全由隨機誤差產(chǎn)生的變異,記為SS誤差。,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,分析步驟1建立檢驗假設(shè),確定檢驗水準對于處理組,H0三個總體均數(shù)全相等,即A、B、C三種方案的效果相同H1三個總體均數(shù)不全相等,即A、B、C三種方案的效果不全相同對于區(qū)組,H0十個總體均數(shù)全相等H1十個總體均數(shù)不全相等均取Α005,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,2計算檢驗統(tǒng)計量,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,按水準,?12、?218查附表3的F界值表,得F0052,18355,F(xiàn)0019,18360,F(xiàn)=3264>F0012,18,P<001。按A水準,拒絕H0,認為三種方案的處理效果不全相等,還不能認為十個區(qū)組的總體均數(shù)不全相同。,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,注意方差分析的結(jié)果拒絕H0,接受H1,不能說明各組總體均數(shù)間兩兩都有差別。如果要分析哪些兩組間有差別,可進行多個均數(shù)間的多重比較(見本章第六節(jié))。當G2時,隨機區(qū)組設(shè)計方差分析與配對設(shè)計資料的T檢驗等價,有。,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計資料的方差分析,隨機區(qū)組設(shè)計確定區(qū)組因素應(yīng)是對試驗結(jié)果有影響的非處理因素。區(qū)組內(nèi)各試驗對象應(yīng)均衡,區(qū)組之間試驗對象具有較大的差異為好,這樣利用區(qū)組控制非處理因素的影響,并在方差分析時將區(qū)組間的變異從組內(nèi)變異中分解出來。因此,當區(qū)組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義時,這種設(shè)計的誤差比完全隨機設(shè)計小,試驗效率得以提高。,隨機
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