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簡(jiǎn)介：化學(xué)制藥工藝學(xué)實(shí)驗(yàn)阿司匹林的合成及其制劑的制備與檢驗(yàn)09級(jí)應(yīng)用化工技術(shù)班本組實(shí)驗(yàn)人員胡倩、胡俊、李云彬汪均明、陸海兵一、阿司匹林的合成目的及要求學(xué)習(xí)用多聚磷酸作催化劑在氧原子上進(jìn)行的?；磻?yīng)。學(xué)習(xí)多聚磷酸的制備方法。一、阿司匹林的合成合成原理阿斯匹林是由水楊酸（鄰羥基苯甲酸）與醋酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)而得的。水楊酸可由水楊酸甲酯，即冬青油（由冬青樹(shù)提取而得）水解制得。本實(shí)驗(yàn)就是用鄰羥基苯甲酸（水楊酸）與乙酸酐反應(yīng)制備乙酰水楊酸。反應(yīng)式為主反應(yīng)式為副反應(yīng)式為實(shí)驗(yàn)儀器及藥品一、實(shí)驗(yàn)儀器滴液漏斗、空氣冷凝管、二、實(shí)驗(yàn)藥品實(shí)驗(yàn)步驟1多聚磷酸PPA制備①主要原料、試劑的規(guī)格和用量實(shí)驗(yàn)步驟②操作方法在裝有滴液漏斗、附有氯化鈣干燥管的空氣冷凝管的L00ML二口瓶中，投入五氧化二磷225G，水浴冷卻，將體積分?jǐn)?shù)為85的磷酸15ML分4次加入，加畢，在甘油浴中于100℃左右加熱25～35H，不時(shí)搖動(dòng)，直到五氧化二磷全部溶解，即得淺黃色稠狀的多聚磷酸1，備用。實(shí)驗(yàn)步驟（2）阿司匹林合成①主要原料、試劑的規(guī)格和用量實(shí)驗(yàn)步驟②操作方法在裝有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的L00ML三口瓶中，依次加入水楊酸L0G、多聚磷酸4G2及乙酸酐123ML，開(kāi)動(dòng)攪拌，用甘油浴于60～65℃加熱25MIN左右3反應(yīng)畢，稍冷，將反應(yīng)物倒人盛有碎冰的150ML燒杯中，攪拌，析出結(jié)晶，抽濾、壓干，得粗品。加適量體積分?jǐn)?shù)為95的乙醇，在甘油浴中加熱至全溶，立即取出，滴加50℃左右的蒸餾水至渾濁或有少量晶體析出。攪拌，使其充分析晶。抽濾，濾餅用14的乙醇和水混合液洗滌兩次，抽干、壓實(shí)，在100℃左右干燥，得阿司匹林（乙酰水楊酸）126G，收率967MP1355～L365℃。注釋多聚磷酸POLYPHOSPHICACID，PPA于60℃能自由流動(dòng)。室溫時(shí)為黏稠液體，低溫時(shí)固化成透明、玻璃狀物質(zhì)。在水中溶解并放熱，被水解成磷酸。實(shí)驗(yàn)證明，在上述條件下，催化劑PPA用量為4G時(shí)的效果最好。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在水楊酸和乙酸酐的配料比為118、反應(yīng)溫度為60～65℃條件下，反應(yīng)25MIN最適宜。二、阿司匹林片劑的制備①【處方】乙酰水楊酸30G淀粉3G滑石粉15G10％淀粉漿適量阿司匹林片劑的制備②制法加淀粉制成10％淀粉漿100ML；取乙酰水楊酸細(xì)粉與淀粉混合均勻，加淀粉漿制成軟材，通過(guò)16目篩制粒，將濕顆粒于40－60℃干燥后，再通過(guò)14目篩網(wǎng)整粒，整粒后的顆粒與硬脂酸鎂混勻后壓片三、阿司匹林片劑的質(zhì)量檢驗(yàn)硬度的檢驗(yàn)破碎強(qiáng)度法應(yīng)用片劑四用儀進(jìn)行測(cè)定。將藥片垂直固定兩柱之間，其中的活動(dòng)柱桿借助彈簧沿水平方向?qū)ζ瑒较蚣訅海?dāng)片劑碎裂時(shí)，活動(dòng)柱桿的彈簧停止加壓，儀器刻度盤所指示的壓力即為片的硬度。阿司匹林片劑的質(zhì)量檢查崩解時(shí)限取6片劑分別置于崩解儀的玻璃管中，吊藍(lán)浸入規(guī)定的液體介質(zhì)中，按一定的頻率和幅度往復(fù)運(yùn)動(dòng)（每分鐘30－32次），崩解液體介質(zhì)調(diào)恒溫至3705℃。從片劑置于玻璃管時(shí)開(kāi)始記時(shí)，至片劑全部崩解或崩解成碎片并全部通過(guò)玻璃管底部的篩網(wǎng)時(shí)止，該時(shí)間即為片劑的崩解時(shí)間。阿司匹林片劑的質(zhì)量檢查片重差異取20片精密稱定總重，求得平均片重，再分別稱定各片的重量中國(guó)藥典（2010年版）規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)為，03G以下藥片的重量差異限度≤75％；03G或03G以上者為≤5

簡(jiǎn)介：第二章藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇一、概述二、藥物工藝路線設(shè)計(jì)類型反應(yīng)法分子對(duì)稱法追溯求源法模擬類推法三、藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇1第一節(jié)概述1、全合成TOTALSYNTHESIS以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過(guò)程制得。2、半合成SEMISYNTHESIS由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過(guò)程制得。3、工藝路線一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過(guò)多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。一、工藝路線2二、工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象1、即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對(duì)研究中新藥INVESTIGATIONALNEWDRUG，IND的成本等經(jīng)濟(jì)問(wèn)題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。32、專利即將到期的藥物藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。3、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物某些活性確切老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡(jiǎn)化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益。4理想的藥物工藝路線應(yīng)該是化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；需要的原輔材料少而易得，量足；中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒；設(shè)備條件要求不苛刻；“三廢”少，易于治理操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。56第二節(jié)藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)7合成子SYNTHON是組成靶分子和中間骨架的各個(gè)單元結(jié)構(gòu)的活性形式。由于在文獻(xiàn)中常發(fā)生合成子和其等價(jià)試劑相混淆的現(xiàn)象，故曾用“分子片斷”PIECE作為單元結(jié)構(gòu)活性形式。目前，也有許多例子采用“合成砌塊”BUILDINGBLOCK一詞，可形象地把合成一個(gè)復(fù)雜分子如同建筑一座大廈那樣地表達(dá)。8萘普生S布洛芬酮洛芬吡洛芬910吡洛芬的合成路線11調(diào)節(jié)血脂及抗動(dòng)脈硬化藥121314功能基的定位引入臨時(shí)取代基15功能基的定位16171819藥物合成反應(yīng)常見(jiàn)類型鹵化反應(yīng)烴化反應(yīng)?；磻?yīng)縮合反應(yīng)重排反應(yīng)氧化反應(yīng)還原反應(yīng)2021優(yōu)點(diǎn)路線簡(jiǎn)潔；產(chǎn)品質(zhì)量較好缺點(diǎn)格氏反應(yīng)需嚴(yán)格無(wú)水無(wú)氧；溶劑乙醚易燃易爆，反應(yīng)設(shè)備須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。22弗朗索瓦奧古斯特維克多格林尼亞（FRANOISAUGUSTEVICTGRIGNARD，1871年5月6日1935年12月13日）法國(guó)化學(xué)家1901年發(fā)現(xiàn)格氏試劑1912獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)232425優(yōu)點(diǎn)路線簡(jiǎn)捷；原輔材料來(lái)源方便；收率較高缺點(diǎn)第一步反應(yīng)引入3個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全，存在環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問(wèn)題。26優(yōu)點(diǎn)原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和；反應(yīng)產(chǎn)率較高，成本較低。缺點(diǎn)路線較長(zhǎng)27例2抗生素頭孢拉定的合成酰氯法硅烷化去保護(hù)COOH28例3抗生素頭孢曲松的合成活性酯法29三嗪環(huán)30塞利洛爾的合成降低了NH2鄰對(duì)位作用增大了空間位阻O烷基化31對(duì)某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，常發(fā)現(xiàn)存在分子對(duì)稱性MOLECULARSYMMETRY，具有分子對(duì)稱性的化合物往往可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時(shí)構(gòu)建起來(lái)。分子對(duì)稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法。常見(jiàn)的切斷部位沿對(duì)稱中心、對(duì)稱軸、對(duì)稱面切斷。2、分子對(duì)稱法32例1己烷雌酚的合成己烯雌酚己烷雌酚3334例2骨骼肌松弛藥肌安松的合成3536例3川芎嗪的合成例4潛在的分子對(duì)稱性氯法齊明司巴丁37從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過(guò)程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法稱為追溯求源法，又稱倒推法或逆向合成分析RETROSYNTHESISANALYSIS。藥物分子中具有CN、CS、CO等碳雜鍵的部位是該分子的拆鍵部位，也其合成時(shí)的連接部位。例1益康唑的合成383追溯求源法39途徑140途徑2自身分子間的烷基化反應(yīng)41合成路線追溯求源法也適合于分子具有C≡C、CC、CC鍵化合物的合成設(shè)計(jì)。如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時(shí)，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過(guò)DIELSALDER反應(yīng)得到。42例2促凝血藥氨甲環(huán)酸的逆合成分析4344例3依那普利的逆合成分析主產(chǎn)物對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進(jìn)行路線設(shè)計(jì)。例1小檗堿的合成454模擬類推法BISCHLERNAPIERALSKIREACTIONPICTETSPENGLERREACTION4647缺點(diǎn)合成路線較長(zhǎng)，收率不高，且使用較為昂貴的試劑，因而不適用于工業(yè)生產(chǎn)。啟發(fā)MULLER報(bào)道的帕馬丁合成法48應(yīng)用改進(jìn)的小檗堿合成法49模擬類推法的要點(diǎn)1適當(dāng)?shù)念惐龋?對(duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解例2喹諾酮的合成方法1諾氟沙星氟羅沙星5051諾氟沙星氟羅沙星52例3喹諾酮的合成方法2環(huán)丙沙星加替沙星為什么要先使用硼化物反應(yīng)生成絡(luò)合物，再進(jìn)行縮合反應(yīng)由于8位甲氧基的強(qiáng)推電子作用，使得7位氟作為離去基團(tuán)，活性大大降低，故縮合收率很低；若使用硼化物反應(yīng)生成絡(luò)合物，可使4位羰基吸電子效應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)，從而提高7位氟對(duì)親核試劑的反應(yīng)活性。53環(huán)丙沙星加替沙星54第三節(jié)藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇一、藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)理想的藥物工藝路線1化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；2需要的原輔材料少而易得，量足；3中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒；5設(shè)備條件要求不苛刻；6“三廢”少，易于治理；7操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；8收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。55例布洛芬的合成31256方案1③原輔材料來(lái)源廣泛、反應(yīng)條件溫和、設(shè)備要求簡(jiǎn)單⑦路線簡(jiǎn)潔、綠色工藝57方案2③路線簡(jiǎn)潔、原輔材料來(lái)源廣泛⑥氰化鈉、硫酸二甲酯均為劇毒試劑，易造成環(huán)境污染58方案3④優(yōu)路線簡(jiǎn)潔、原輔材料易得缺格氏反應(yīng)需無(wú)水無(wú)氧、氣固液三相反應(yīng)需特殊設(shè)備⑥氰化鈉、硫酸二甲酯均為劇毒試劑，易造成環(huán)境污染二、藥物合成工藝路線的選擇通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，往往一個(gè)藥物可以找到多條合成路線，它們各有特點(diǎn)。至于哪一條路線更合適當(dāng)?shù)氐那闆r，進(jìn)而可以開(kāi)發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線，則必須通過(guò)深入細(xì)致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案（小試）。591GATTERMANN反應(yīng)2GATTERMANNKOCH反應(yīng)3FRIEDELCRAFTS反應(yīng)4FRIEDELCRAFTS反應(yīng)收率50X收率60（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇在芳環(huán)上引入醛基的主要反應(yīng)類型605VILSMEIER反應(yīng)6三氯乙醛－苯酚反應(yīng)7DUFF反應(yīng)收率70?收率305收率15A尖頂型反應(yīng)副反應(yīng)多，反應(yīng)條件苛刻，稍有出入則會(huì)使收率下降，還關(guān)系到安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、設(shè)備條件等。平頂型反應(yīng)工藝條件稍有差異也不至于嚴(yán)重影響收率，并可減輕工人勞動(dòng)強(qiáng)度。工業(yè)生產(chǎn)上愿意優(yōu)先采用“平頂型反應(yīng)”，但是這個(gè)原則不是一成不變的，“尖頂型反應(yīng)”在工業(yè)生產(chǎn)上可利用工業(yè)生產(chǎn)的有利條件通過(guò)精密控制予以實(shí)現(xiàn)，如氯霉素。62（二）合成步驟和總收率一般要求合成步驟少、操作簡(jiǎn)便、設(shè)備要求低、各步收率較高。對(duì)合成路線中反應(yīng)步驟和反應(yīng)總收率的計(jì)算是衡量各條合成路線效率最直接的方法。目前，有兩個(gè)主要的裝配方式直線方式、匯聚方式。63直線型裝配方式缺點(diǎn)由于化學(xué)反應(yīng)的各步驟收率很少能達(dá)到100，總收率又是各步收率的乘積，對(duì)于反應(yīng)步驟多的直線方式，必須要求大量的起始原料A。在后期，產(chǎn)品的重量收率急劇下降。隨著每個(gè)單元的加入，產(chǎn)物將會(huì)變得愈來(lái)愈珍貴。64匯聚型裝配方式優(yōu)點(diǎn)分別積累相當(dāng)數(shù)量的等單元，盡可能在最后階段把它們加合在一起，把收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟(jì)效益最好。如果偶然損失一個(gè)批號(hào)的中間體，不至于對(duì)整個(gè)線路造成災(zāi)難。65總收率478％總收率656％66（三）原輔材料供應(yīng)選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一條合成路線所用的各種原輔材料的來(lái)源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價(jià)廉易得。例甲氧芐啶原料三甲氧基苯甲醛的合成6768（四）原輔材料更換和合成步驟改變更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線重要工作之一，它也是生產(chǎn)企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的重要內(nèi)容。例1維生素B6的合成6970經(jīng)典方法周后元改進(jìn)法物料易結(jié)塊71例2丁咯地爾的合成經(jīng)典方法72宮平改進(jìn)方法姜曄改進(jìn)方法73ONEPOTREACTION若一個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)影響不大時(shí)，可將兩步或幾步反應(yīng)按順序、不經(jīng)分離、在同一反應(yīng)罐中進(jìn)行，習(xí)稱“一勺燴”或“一鍋法”。例吡羅昔康的合成7475第一工序胺化、降解、酯化3個(gè)反應(yīng)的副產(chǎn)物及其產(chǎn)物幾乎都不影響主產(chǎn)物的生成都在堿性甲醇溶液中進(jìn)行76第二工序重氮化、引入亞磺酸基反應(yīng)均在低溫和酸性條件中反應(yīng)其它中間體溶于水，而中間體酰氯溶于甲苯得以分離77“一勺燴法”要求弄清各步的反應(yīng)過(guò)程和工藝條件進(jìn)而了解反應(yīng)過(guò)程的控制，副產(chǎn)物產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對(duì)后處理的影響了解各步反應(yīng)的溶劑、PH、副產(chǎn)物間的相互干擾和影響

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