ASKC263的藥效學(xué)研究.pdf

1、ASKC263（注射用右旋蘭索拉唑）是一類改作注射劑的新藥，根據(jù)與受試物相關(guān)的信息和相關(guān)文獻(xiàn)資料，在參照GLP執(zhí)行的條件下，本文進(jìn)行了“ASKC263主要藥效學(xué)”的研究，旨在通過(guò)反流性食管炎模型、急性消化性潰瘍模型、慢性消化性潰瘍模型分別考察ASKC263對(duì)反流性食管炎、急性消化性潰瘍、慢性消化性潰瘍的作用；通過(guò)豚鼠、大鼠離體全胃考察ASKC263對(duì)正常胃泌酸功能的作用；通過(guò)對(duì)胃壁結(jié)合粘液、游離粘液和PGE2的研究考察ASKC263對(duì)消

2、化性潰瘍防御因素的影響，并與注射用蘭索拉唑、注射用左旋蘭索拉唑、右旋蘭索拉唑比較，為ASKC263的臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。課題研究中大鼠、小鼠、豚鼠整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的劑量倍數(shù)相同。各專題按方案要求進(jìn)行造模、給藥、指標(biāo)觀察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果摘要如下：
　?。?）ASKC263對(duì)反流性食管炎的影響
　　試驗(yàn)結(jié)果表明：ASKC263在劑量為8.1mg/kg時(shí)對(duì)大鼠急性酸性反流性食管炎具有明顯的改善作用；注射用蘭索拉唑在劑量為16.2mg/kg

3、時(shí)對(duì)大鼠急性酸性反流性食管炎具有明顯的改善作用。右旋蘭索拉唑和注射用左旋蘭索拉唑在劑量為2.7、8.1mg/kg時(shí)對(duì)大鼠急性酸性反流性食管炎未見(jiàn)明顯的改善作用；等劑量的ASKC263對(duì)大鼠急性酸性反流性食管炎的改善作用強(qiáng)于等劑量的右旋蘭索拉唑（口服制劑）和注射用左旋蘭索拉唑；等臨床擬用倍數(shù)的ASKC263和注射用蘭索拉唑?qū)Υ笫蠹毙运嵝苑戳餍允彻苎椎母纳谱饔孟嘟?br>　　（2） ASKC263對(duì)急性消化性潰瘍的影響
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果

4、表明，ASKC263對(duì)內(nèi)外因素導(dǎo)致的攻擊因素增加型急性胃潰瘍模型（利血平型胃潰瘍、幽門(mén)結(jié)扎型胃潰瘍、束水應(yīng)激性胃潰瘍和組胺型胃潰瘍）、外因?qū)е碌姆烙蛩販p弱型急性胃潰瘍模型（阿司匹林型胃潰瘍和無(wú)水乙醇型胃潰瘍）和外因?qū)е碌姆烙蛩販p弱型急性十二指腸潰瘍模型（半胱胺型十二指腸潰瘍）均具有明顯的改善作用，能有效的降低潰瘍指數(shù)，抗?jié)冏饔镁哂忻黠@的量效關(guān)系，且在臨床擬用劑量的1倍左右即可發(fā)揮良好的抗?jié)冏饔?。右旋蘭索拉唑口服制劑和注射用左旋蘭

5、索拉唑?qū)ι鲜鰸円簿哂幸欢ǖ母纳谱饔?，但其抗?jié)冏饔妹黠@弱于等劑量的ASKC263（注射用右旋蘭索拉唑）。注射用蘭索拉唑?qū)ι鲜鰸円簿哂忻黠@的改善作用，其改善作用與等臨床擬用倍數(shù)的ASKC263相近，未見(jiàn)明顯差別。
　?。?）ASKC263對(duì)慢性消化性潰瘍的影響
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ASKC263對(duì)外因?qū)е碌姆烙蛩販p弱型慢性胃潰瘍模型（醋酸燒灼型胃潰瘍）和慢性十二指腸潰瘍模型（醋酸燒灼型十二指腸潰瘍）均具有明顯的改善作用，能

6、有效的降低潰瘍指數(shù)，抗?jié)冏饔镁哂忻黠@的量效關(guān)系，且在臨床擬用劑量的1倍左右即可發(fā)揮良好的抗?jié)冏饔?。右旋蘭索拉唑口服制劑和注射用左旋蘭索拉唑?qū)ι鲜鰸円簿哂幸欢ǖ母纳谱饔?，但其抗?jié)冏饔妹黠@弱于等劑量的ASKC263（注射用右旋蘭索拉唑）。注射用蘭索拉唑?qū)ι鲜鰸円簿哂忻黠@的改善作用，其改善作用與等臨床擬用倍數(shù)的ASKC263相近，未見(jiàn)明顯差別。
　　（4）ASKC263對(duì)消化性潰瘍攻擊及防御因素的影響
　　本文考察 AS

7、KC263對(duì)胃酸分泌、胃蛋白酶活力是否具有影響，進(jìn)一步闡明ASKC263的抗?jié)冏饔谩Ｑ芯拷Y(jié)果表明，ASKC263對(duì)大鼠、豚鼠的胃酸分泌均具有明顯的抑制作用，對(duì)胃酸和胃蛋白酶活力的抑制作用具有明顯的量效關(guān)系，且在臨床擬用劑量的1倍左右即具有明顯的藥效學(xué)作用。由于ASKC263為質(zhì)子泵抑制劑，因此可對(duì)大鼠和豚鼠胃酸的分泌具有明顯的抑制。右旋蘭索拉唑口服制劑和注射用左旋蘭索拉唑?qū)ξ杆岱置谝簿哂幸欢ǖ母纳谱饔?，但其?duì)胃酸分泌的抑制作用明顯弱于

8、等劑量的ASKC263（注射用右旋蘭索拉唑），注射用蘭索拉唑?qū)ξ杆岬姆置诤臀傅鞍酌富盍σ簿哂忻黠@的抑制作用，其抑制作用與等臨床擬用倍數(shù)的 ASKC263相近，未見(jiàn)明顯差別。
　　為進(jìn)一步考察ASKC263對(duì)消化性潰瘍的防御因素是否具有直接影響，本研究進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，考察ASKC263對(duì)ASKC263對(duì)胃壁結(jié)合粘液、游離粘液和PGE2是否具有影響，進(jìn)一步闡明 ASKC263的抗?jié)冏饔?。研究結(jié)果表明，ASCK263、右旋蘭索拉唑

9、、注射用左旋蘭索拉唑和注射用蘭索拉唑?qū)ξ副诮Y(jié)合粘液、游離粘液、PGE2均未見(jiàn)明顯影響，表明 ASKC263對(duì)胃粘膜防御因素未見(jiàn)影響，即 ASKC263是通過(guò)減少胃酸分泌，間接的降低胃蛋白酶活力來(lái)保護(hù)胃潰瘍的，而非通過(guò)增強(qiáng)胃粘膜保護(hù)因素而達(dá)到抗?jié)兊哪康摹?br>　　根據(jù)本課題研究結(jié)果可知，ASKC263在臨床擬用劑量的1、3倍時(shí)對(duì)反流性食管炎、急慢性胃潰瘍、急慢性十二指腸潰瘍均具有明顯的改善作用，在該劑量下ASKC263能明顯抑制胃酸的

10、分泌、降低胃蛋白酶活力，ASKC263的抗?jié)冏饔煤臀杆岱置谝种谱饔门c抑制質(zhì)子泵有關(guān)，但 ASKC263對(duì)胃壁結(jié)合粘液、游離粘液和PGE2等胃粘膜保護(hù)因素未見(jiàn)明顯影響。等臨床擬用倍數(shù)的注射用蘭索拉唑在臨床擬用劑量的1、3倍時(shí)藥效與ASKC263相近。
　　等劑量的右旋蘭索拉唑口服制劑在臨床擬用劑量的1、3倍時(shí)對(duì)反流性食管炎、急慢性胃潰瘍、急慢性十二指腸潰瘍均也具有明顯的改善作用，對(duì)胃酸的分泌和胃蛋白酶活力也具有明顯的抑制作作用，但

11、其作用明顯弱于等劑量的ASKC263，右旋蘭索拉唑口服制劑對(duì)胃壁結(jié)合粘液、游離粘液和PGE2等胃粘膜保護(hù)因素也未見(jiàn)明顯影響。等劑量的注射用左旋蘭索拉唑在臨床擬用劑量的1、3倍時(shí)對(duì)反流性食管炎、急慢性胃潰瘍、急慢性十二指腸潰瘍均也具有一定的改善作用，對(duì)胃酸的分泌和胃蛋白酶活力也具有一定的抑制作作用，但其作用明顯弱于等劑量的ASKC263，注射用左旋蘭索拉唑?qū)ξ副诮Y(jié)合粘液、游離粘液和PGE2等胃粘膜保護(hù)因素也未見(jiàn)明顯影響。等臨床擬用倍數(shù)的A