HSV-1突變毒株的構(gòu)建及其生物學(xué)特性和免疫原性分析.pdf

1、人類皰疹病毒作為一個(gè)由8個(gè)成員組成的DNA病毒家族，在全球不同人群中均具有較高的感染率，尤其是其中的HSV-1和HSV-2等病原所引起的包括口唇皰疹、生殖器官皰疹以及皰疹性腦炎等常見(jiàn)感染，已成為青少年人群中的重要傳染性疾病，并受到公共衛(wèi)生領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。因此，針對(duì)這一病原的相關(guān)臨床治療和預(yù)防性制品的研究已經(jīng)得到了多方面的推進(jìn)。迄今為止，盡管阿昔洛韋類藥物已經(jīng)在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，但有關(guān)HSV-1和HSV-2的多個(gè)疫苗臨床研究均未提供

2、具有應(yīng)用意義的結(jié)果?；贖SV-1和HSV-2感染病理的特征探索合適的疫苗形式以誘導(dǎo)有效的臨床保護(hù)效率顯然是目前一個(gè)重要的研究方向。我們前期關(guān)于HSV-1與宿主相互作用的分子相關(guān)研究以及HSV-1相關(guān)突變株的構(gòu)建技術(shù)的研究，為進(jìn)一步針對(duì)HSV-1衣被蛋白在病毒生物學(xué)特性及其毒力表型變化中的作用分析提供了初步的資料。
　　在此基礎(chǔ)上，本文的主要工作描述了一個(gè)具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的HSV-1衣被蛋白UL7突變后對(duì)HSV-1毒力表型的影響，

3、及其可能機(jī)理的研究過(guò)程?；谶@一突變毒株的生物學(xué)特性，我們?cè)谄浠A(chǔ)上完成了HSV-1復(fù)制過(guò)程中的重要調(diào)控分子Vhs編碼基因ul41和與潛伏感染的建立和維持密切相關(guān)的LAT基因的突變，構(gòu)建了突變毒株M2和M3，并對(duì)三株毒株的生物學(xué)特性及致病性進(jìn)行了分析。最后，我們以突變毒株M3為研究重點(diǎn)，評(píng)價(jià)了其在小鼠模型上的免疫原性，為HSV-1減毒病毒的研究提供了初步的基礎(chǔ)。
　　在第一部分工作中，針對(duì)UL7突變的毒株M1的分析表明，突變毒株M

4、1表現(xiàn)出細(xì)胞水平的低增殖能力以及動(dòng)物水平的急性期感染能力的下降，進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)還表明UL7蛋白可能通過(guò)參與染色質(zhì)化α-4基因而起到調(diào)控其轉(zhuǎn)錄激活的作用。在第二部分工作中，突變毒株M1、M2和M3的生物學(xué)特性分析結(jié)果表明，與野生型毒株相比，突變毒株M3在細(xì)胞中的增殖能力顯著降低，在小鼠體內(nèi)的致病能力和潛伏能力均顯著降低，提示了M3毒株的減毒特性?；谇皟刹糠值难芯抠Y料，我們將突變毒株M3作為減毒活疫苗候選株免疫小鼠，并在免疫后1個(gè)月和2