人類18號染色體同質(zhì)段的進化研究.pdf

1、哺乳動物的基因組是由一系列堿基組成相當均勻的大片段(約300 kb)所組成，這種大片段被稱之為同質(zhì)段。研究基因組的同質(zhì)段結(jié)構(gòu)是了解和認識基因組結(jié)構(gòu)的一個基本問題。近年來，堿基組成的進化問題吸引了眾多的學者，除了研究形成這種特殊現(xiàn)象的原因之外，同質(zhì)段的進化前景也成為了一個研究的焦點。大多數(shù)的科學家認為現(xiàn)在的同質(zhì)段結(jié)構(gòu)已經(jīng)開始在慢慢消失，但是其它的一些學者認為這是由于一些錯誤的方法或者有限的數(shù)據(jù)導致的誤差所致。 重組推動了堿基組成

2、的進化，雖然這一主流假說已經(jīng)被廣泛接受，堿基組成的進化機制卻還沒有被闡明。根據(jù)前人的研究，有兩個模型最有可能用來解釋堿基組成的進化機制：偏向性基因轉(zhuǎn)換模型(the biased gene conversion model，BGC)指出，由于在減數(shù)分裂過程中錯配的修復機制是偏向于GC，所以在那些GC/AT的雜合位點GC傾向于被固定下來，基因轉(zhuǎn)換的過程使得重組頻繁區(qū)域的GC含量得到相應的升高；局部偏向性突變模型(the regional m

3、utation biased，RMB)認為，是由于基因組不同區(qū)域的GC→AT：AT→GC比例不同，才導致這些區(qū)域間的堿基組成差異。重組的致突變性質(zhì)能夠增加AT→GC新突變產(chǎn)生的概率，在中性條件下，如果局部的突變是偏向于AT→GC的產(chǎn)生，那么該區(qū)域的GC含量就是增加，反之亦然。有力的證據(jù)從各方面支持著偏向性基因轉(zhuǎn)換模型和局部偏向性突變模型，因為BGC模型認為GC有優(yōu)先被固定下來的優(yōu)勢，而RMB模型則認為堿基組成的進化是中性的，所以可以通過

4、研究進化過程中等位基因的固定是否具有偏向性以及突變是否有偏向性來區(qū)分兩者在堿基組成進化中的作用。 SNP作為沒有固定的突變，與替換相比它更能反映出突變的真實偏好，而它在群體中等位基因的頻率又可以反映出固定的趨勢。雖然其數(shù)量相對于替換較少，但是隨著HapMap計劃的完成，在人類基因組中已經(jīng)有數(shù)以百萬計的SNP被發(fā)現(xiàn)并確定了其在群體中等位基因的頻率。所以說SNP是一種非常理想的研究同質(zhì)段進化的材料。 最近一種新的推測SN

5、P位點突變方向的方法被研究出來，且已經(jīng)應用在人和黑猩猩SNP的分析上面，通過這種方法，我們能夠確定更多的SNP的突變方向，這為我們以連續(xù)的基因組片段來分析同質(zhì)段進化提供了條件。按照新公布的人類同質(zhì)段結(jié)構(gòu)草圖，我們第一次以同質(zhì)段為單位研究了同質(zhì)段的進化。通過從突變和固定兩個角度來分析，我們發(fā)現(xiàn)突變正在摧毀現(xiàn)有的同質(zhì)段結(jié)構(gòu)：高GC區(qū)突變偏向GC→AT的突變，而低GC區(qū)則偏向AT→GC的突變，除了由于各同質(zhì)段堿基組成不平衡外，CpG位點也被認

6、為其了重要的作用。而固定發(fā)揮的作用則和突變的相反，在高GC區(qū)，AT→GC的突變相對于低GC區(qū)更容易被固定下來，值得注意的是，在任何GC含量的同質(zhì)段內(nèi)，AT→GC的突變相對于GC→AT的突變都更容易被固定，這應該是歸功于BGC效應，此外我們還發(fā)現(xiàn)隨著GC含量的升高，所有的突變都有更容易被固定的趨勢。綜合這兩種相反的效應，我們發(fā)現(xiàn)舊的同質(zhì)段在消失，一個更加同質(zhì)化GC含量更高的新的結(jié)構(gòu)正在形成。而在這個過程中，同質(zhì)段所包括的CpG位點、基因區(qū)