原料藥MF的質量標準研究.pdf

1、喹諾酮類抗菌藥是一類合成抗菌藥，具有廣譜、半衰期長、不良反應少等優(yōu)點。本課題采用多種分析技術對新藥MF進行質量標準研究，并對各項研究方法進行完整地方法學驗證，以此制定出MF的質量標準草案。
　　首先，根據化學藥品結構確證研究的指導原則，對合成的MF樣品進行了化學結構確證。包括元素分析、紫外吸收光譜(UV)、紅外吸收光譜(IR)、質譜(MS)、核磁共振氫譜(1 H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、氫-氫相關譜(H-H CO

2、SY)、碳-氫相關譜(HSQC，HMBC)、核磁共振DEPT試驗、差熱分析等分析，證明合成的MF化學結構與目標化合物相符。
　　其次，本文對樣品進行了有關物質、含量的高效液相色譜(HPLC)的方法研究，分別對色譜柱、流動相、流速和柱溫進行考察，建立測定有關物質、含量的最佳液相色譜條件:Agilent1260液相系統(tǒng);色譜柱為Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl（4.6×250mm，5μm）;流動相為甲

3、醇∶水相（0.5mg/ml四丁基硫酸氫銨，1mg/ml磷酸二氫鉀，2ml磷酸調pH2）=28∶72;檢測波長為293nm;柱溫為45℃;流速為1.3ml/min。經定位和破壞性試驗驗證，證明本品與有關物質中的雜質分離良好，并對建立的方法進行方法學驗證。經檢測，三批樣品的有關物質含量均小于0.3％，含量測定的結果均為在98.0％-102.0％之間。
　　再次，本文建立了MF殘留溶劑檢查的氣相色譜方法。最佳的氣相色譜條件為:氣相色譜儀

4、為Agilent Technologies6890N;頂空進樣器為Agilent7694E;色譜柱為DB-wax(30.0m×0.53mm×1.00μm)毛細管柱;采用氫火焰離子化檢測器(FID)，檢測器溫度:250℃;柱溫:40℃保持8min，以40℃/min的速率升至200℃，保持3 min;載氣（高純氮氣）;恒壓:壓力4psi，頂空進樣溫度80℃，平衡時間20min，進樣量2ml。經過方法學驗證，表明該方法線性良好、靈敏度高，重現(xiàn)

5、性良好。檢測三批樣品按外標法以峰面積計算，甲醇和乙腈殘留量均小于標準限度0.3％、0.041％，其他溶劑未檢出。
　　最后，對該原料藥的理化特性和穩(wěn)定性進行考察。影響因素試驗表明，該原料藥對強光、高熱及高濕均較穩(wěn)定;采用效仿上市藥物的包裝通過加速6個月，長期12個月后，藥物在日常條件下穩(wěn)定，但在高濕環(huán)境下略有吸濕增重的現(xiàn)象，但含量、有關物質等均無明顯變化，質量較穩(wěn)定。
　　經過上述一系列試驗，為MF原料藥制定出質量標準草案提