放射增敏劑YABQ原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、癌癥已成為威脅人類生命健康和安全的重要殺手，目前放療是主要治療手段。國內(nèi)外學(xué)者經(jīng)過長期研究發(fā)現(xiàn)了一種化學(xué)物質(zhì)即放射增敏劑，不但可以提高癌細(xì)胞放射增敏性，又不會損傷人體的造血系統(tǒng)和免疫功能。苯并三嗪衍生物YABQ作為新型的放射增敏劑，結(jié)構(gòu)上除掉硝基，母核不再是一個五元含氮環(huán)，大大降低了毒副作用，化學(xué)結(jié)構(gòu)獨特和新穎；苯并三嗪衍生物YABQ在經(jīng)很短的時間，低劑量的輻射，即可改善乏氧細(xì)胞的敏感性，提高查殺腫瘤細(xì)胞的能力，療效好且有雙重作用。本文

2、建立了苯并三嗪衍生物YABQ的含量測定方法。
　　藥品質(zhì)量檢驗標(biāo)準(zhǔn)分析，其目的是證明測試方法滿足試驗要求。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-需要分析方法的驗證。在本研究中，分別從物理和化學(xué)性質(zhì)、鑒別、含量測定、有關(guān)物質(zhì)分析、有機溶劑殘留量、穩(wěn)定性研究等方面對放射增敏劑YABQ進行質(zhì)量控制，為苯并三嗪衍生物YABQ的包裝、運輸、儲存和生產(chǎn)質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。
　　1理化性質(zhì)和檢查
　　對YABQ性狀、溶解度、引濕性、熔點等進行了檢查，根據(jù)

3、《中國藥典》附錄要求，對三批樣品（批號：20140410、20140416、20140424）進行了無機檢查，結(jié)果表明，三批YABQ樣品的氯化物、重金屬、砷鹽等檢測結(jié)果均符合藥典規(guī)定。
　　2五種YABQ鑒別方法的建立
　　建立了苯并三嗪衍生物YABQ的五種鑒別方法：UV、HPLC、HPLC-ELSD、LC-MS，TLC（薄層色譜法）對YABQ原料藥三批樣品（批號：20140410、20140416、20140424）和對照

4、品進行了鑒別。結(jié)果表明，三批YABQ樣品與對照品均顯示為同一種物質(zhì)。
　　3含量測定分析方法的建立
　　對HPLC-DAD和 HPLC-ELSD（高效液相色譜與蒸發(fā)光散射聯(lián)用）測定放射增敏劑YABQ含量的分析方法進行了比較。結(jié)果表明，HPLC-ELSD峰形不容易控制，在峰頂部容易分叉，優(yōu)化了氣流和溫度，降低了濃度，由于儀器設(shè)計的缺失，沒有多大改變；而HPLC-DAD（高效液相色譜法）出峰峰形好，方法重現(xiàn)性好，且操作簡單、成本

5、低，最后原料藥YABQ的含量測定分析方法-決定采用HPLC-DAD。
　　建立了放射增敏藥苯并三嗪衍生物YABQ含量測定的HPLC法，色譜條件：Diamonsil C18(250 mm×4.6 mm，5μm)色譜柱；流動相（甲醇：22％，0.1％甲酸：78％）；檢測波長:266nm，流速:1mL/min，柱溫:30℃，進樣體積:10μL。該方法學(xué)驗證測試的結(jié)果：YABQ檢測限8ng，定量限是24ng，784μg/mL（r=0.99

6、92）的線性范圍，該方法的儀器、日內(nèi)、日間精密度和重復(fù)性的RSD值均不大于2％。結(jié)果表明，該方法可以被用于測定苯并三嗪衍生物YABQ的含量。本品含量按干燥品計算應(yīng)當(dāng)不低于98.0％。
　　4有關(guān)物質(zhì)分析
　　通過HPLC分析建立了放射增敏劑苯并三嗪衍生物YABQ有關(guān)物質(zhì)的測定方法，研究考察了加酸、堿、氧化、高溫和光照條件下對放射增敏劑YABQ的影響。結(jié)果顯示，苯并三嗪衍生物YABQ在高溫和光照條件下穩(wěn)定沒有新的降解產(chǎn)物。在強

7、酸，強堿和30％的過氧化氫的條件下有降解產(chǎn)物，通過HPLC分析降解產(chǎn)物和主峰YABQ有較好的分離（分離度大于1.5）。
　　采用HPLC，LC-MS對原料藥中的有關(guān)物質(zhì)進行分析，根據(jù)質(zhì)譜的分子離子碎片進行了合理的解釋，推斷了合成中含有的有關(guān)物質(zhì)。
　　5殘留溶劑分析方法的建立
　　建立了放射增敏劑苯并三嗪衍生物YABQ中殘留溶劑丙酮、吡啶和四氫呋喃的頂空毛細(xì)管氣相色譜（HS-GC）法。色譜條件：DB-WAX(30m×0

8、.45mm，0.85μm)毛細(xì)管柱；柱溫：初始溫度50℃，維持6min，隨后以35℃/min升至200℃，維持10min；氣化室溫度：200℃；FID檢測器溫度：250℃；載氣：高純氮；柱流量：3.5mL/min；柱頭壓力：4psi；分流比為10:1；空氣流速：330mL/min；氫氣流速：40mL/min；輔助氣流速：18mL/min；頂空瓶溫度：70℃；定量環(huán)溫度：80℃；傳送帶溫度：90℃；頂空瓶加熱時間：10min。結(jié)果顯示：丙

9、酮、吡啶和四氫呋喃在考察濃度范圍內(nèi)完全分離且線性關(guān)系良好，平均回收率95％-105％，本品中吡啶和四氫呋喃殘留未檢出，丙酮的殘留量在藥典規(guī)定范圍內(nèi)。
　　6穩(wěn)定性研究
　　6.1影響因素試驗
　　高溫（60℃）、高濕（92.5%±5%）和強光照射（4500lx±500lx）開口放置10天條件下，在第五天、第十天分別抽樣檢測，研究YABQ藥物的穩(wěn)定性、觀察YABQ穩(wěn)定性的影響因子和可能存在的降解途徑和降解產(chǎn)物。結(jié)果表明，

10、苯并三嗪衍生物YABQ原料藥在高溫、高濕和強光照射試驗條件下，外觀和有關(guān)物質(zhì)含量10天內(nèi)穩(wěn)定未見明顯變化。
　　6.2加速試驗
　　取YABQ原料藥三批樣品（批號：20140410、20140416、20140424），模擬商業(yè)包裝，加速試驗條件下（40℃±2℃、75％±5％相對濕度）放置，分別在零月、一月二月、三月、六月采樣測試考察YABQ穩(wěn)定，結(jié)果表明，苯并三嗪衍生物原料藥YABQ加速試驗六個月穩(wěn)定。
　　6.3長

11、期試驗
　　取YABQ原料藥三批樣品（批號：20140410、20140416、20140424），模擬市售條件，在試驗條件25℃±2℃，60％±10％相對濕度下放置，分別于0、3、6、9、12、18、24、36月取樣測定觀察YABQ穩(wěn)定性，為藥物的有效期限提供依據(jù)。結(jié)果顯示，苯并三嗪衍生物原料藥YABQ在6個月的長期試驗條件下穩(wěn)定。測試分析的進一步實驗仍在進行之中。
　　7小結(jié)：
　　藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是以國家《新藥審