萘酰胺類核酸靶向抗癌藥物的合成及性能研究.pdf

1、根據(jù)分子雜交原理將藥效團(tuán)引入典型的DNA嵌入劑母體，分別從1，8-萘酐和苯并吲哚酮出發(fā)設(shè)計(jì)合成了三個(gè)系列具有靶向抗癌活性的萘酰胺類藥物。通過1HNMR、13CNMR和MS驗(yàn)證化合物結(jié)構(gòu)，利用MTT法測(cè)試藥物對(duì)體外腫瘤細(xì)胞抑制活性，并用光譜測(cè)試以及粘度測(cè)試探討其對(duì)DNA的作用模式。
　　以4-溴-1，8-萘酐為起始原料，設(shè)計(jì)合成了含有肼基酯、二硫代肼基酯和氨基硫脲結(jié)構(gòu)的6個(gè)萘酰亞胺衍生物。通過1HNMR、13CNMR和MS驗(yàn)證了其結(jié)

2、構(gòu)正確。紫外、熒光、圓二色光譜及粘度測(cè)試表明該系列衍生物可以引起DNA雙螺旋構(gòu)象改變，與DNA發(fā)生嵌插結(jié)合。體外抗腫瘤細(xì)胞測(cè)試表明，該系列化合物均對(duì)Hela和MCF-7腫瘤細(xì)胞有良好的抑制增殖活性，IC50值在μM級(jí);而對(duì)正常細(xì)胞HL7702的細(xì)胞毒性較小，具有選擇性。其中化合物D5對(duì)MCF-7細(xì)胞的IC50值為2.83μM，并且對(duì)正常細(xì)胞HL7702的IC50值是Hela的7.6倍、 MCF-7的25倍。
　　以苯并吲哚酮為起始

3、原料，利用Knoevenagel縮合反應(yīng)將雙氰基接入母體，合成了4個(gè)含苯并噻唑藥效團(tuán)的萘內(nèi)酰胺衍生物?；衔锱cDNA混合后，紫外和熒光光譜強(qiáng)度明顯變化，說明化合物與DNA鏈發(fā)生相互作用。CT-DNA的圓二色譜數(shù)據(jù)和粘度測(cè)試都表明了化合物嵌入到DNA堿基對(duì)中，使DNA構(gòu)象由B型轉(zhuǎn)為A型。體外抗腫瘤細(xì)胞測(cè)試顯示，該系列化合物L(fēng)1、L2對(duì)Hela和MCF-7腫瘤細(xì)胞有良好的抑制增殖活性，IC50值在5～20μM間?；衔風(fēng)2對(duì)Hela細(xì)胞的I

4、C50值為6.70μM，而對(duì)正常細(xì)胞HL7702的IC50值為85.12μM，是Hela的12.7倍，具有選擇性。
　　基于氨基密啶藥效團(tuán)的生物活性，合成了4個(gè)含氨基密啶基團(tuán)的萘酰亞胺衍生物。通過1HNMR、13CNMR和MS驗(yàn)證化合物結(jié)構(gòu)正確。紫外、熒光、CD光譜數(shù)據(jù)表明該系列化合物嵌入到DNA堿基對(duì)中。粘度測(cè)試說明化合物的嵌入作用使DNA雙螺旋解旋。MTT測(cè)試顯示物質(zhì)T1-4均有良好的腫瘤細(xì)胞抑制作用。其中T3對(duì)MCF-7細(xì)胞