新型納米材料作為抗癌藥物載體的性能和機(jī)理研究.pdf

1、納米科技與藥物科學(xué)相結(jié)合產(chǎn)生了一個(gè)新興的領(lǐng)域——納米醫(yī)藥，納米醫(yī)藥以納米材料為平臺(tái)，有效地實(shí)現(xiàn)了疾病的探測診斷和選擇性治療。功能化后的納米粒子作為載體可以攜帶探針、藥物、DNA等進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)疾病的診斷、預(yù)測和治療，同時(shí)將藥物對(duì)人體正常組織和細(xì)胞的毒性降到最低。對(duì)于這類載體，一個(gè)重要的挑戰(zhàn)是要在運(yùn)輸有效劑量藥物的同時(shí)，減少對(duì)于人體的毒副作用。
　　本論文基于納米醫(yī)藥這一關(guān)鍵科學(xué)技術(shù)問題，致力于介孔二氧化硅及介孔碳材料作為抗癌藥

2、物載體的開發(fā)和研究。論文主要涉及介孔材料的設(shè)計(jì)合成、可控釋放及靶向藥物載體的開發(fā)、納米材料的內(nèi)吞機(jī)理三個(gè)方面。
　　第一章前言部分我們首先對(duì)癌癥納米科技、納米材料對(duì)于細(xì)胞的靶向原理做了簡要介紹，并深入探討了目前科學(xué)工作者較為感興趣的幾種常用的納米載體，包括介孔二氧化硅材料、碳納米管、磁性納米顆粒。
　　第二章，我們設(shè)計(jì)合成了一種粒徑超小、具有良好分散性的二氧化硅納米空心球材料，這種材料是基于對(duì)介孔材料硬球堆積機(jī)理的理解，通過

3、減少硅源的量，并通過加入阻聚劑，用較低溫度去除模板得到的。該材料的粒徑約為24.7 nm，空腔約為11.7 nm，壁厚約為6.5 nm，這種二氧化硅納米空心球材料在溶劑如水和乙醇中具有良好的單分散性，空腔可以進(jìn)一步功能化，與傳統(tǒng)的粒徑較大的介孔二氧化硅小球MCM-41相比具有更好的細(xì)胞內(nèi)吞性能，有望在細(xì)胞成像及藥物載體領(lǐng)域得到進(jìn)一步的應(yīng)用。
　　第三章，我們使用了一種粒徑約37 nm的介孔二氧化硅納米顆粒，該材料對(duì)疏水性的光敏劑二

4、氯硅酞箐具有很高的負(fù)載率，并具有優(yōu)越的細(xì)胞內(nèi)吞性能。通過二氧化硅納米顆粒的負(fù)載，在相同給藥量下進(jìn)入癌細(xì)胞的二氯硅酞箐量提高了兩個(gè)數(shù)量級(jí)，光動(dòng)力學(xué)的療效提高了約四倍，該方法可以廣泛用來提高疏水性藥物的細(xì)胞毒性。
　　第四章，我們在前兩章工作的基礎(chǔ)上，深入研究了二氧化硅納米顆粒的粒徑對(duì)于HeLa細(xì)胞內(nèi)吞效率、機(jī)理及毒性的影響。研究結(jié)果表明粒徑確實(shí)會(huì)對(duì)二氧化硅納米顆粒的細(xì)胞內(nèi)吞效率和機(jī)理產(chǎn)生影響:內(nèi)吞效率從高到低為55.6＞167.8＞

5、307.6 nm;通過機(jī)理研究，我們發(fā)現(xiàn)粒徑為307.6 nm的二氧化硅納米顆粒通過能量控制的網(wǎng)格蛋白機(jī)理進(jìn)入細(xì)胞，粒徑為167.8 nm的二氧化硅納米顆粒通過能量控制的網(wǎng)格蛋白和小窩蛋白相關(guān)的內(nèi)吞進(jìn)入HeLa細(xì)胞，最小粒徑為55.6 nm的二氧化硅納米顆粒則是通過能量控制（網(wǎng)格蛋白和小窩蛋白）和非能量控制的混合機(jī)理途徑進(jìn)入HeLa細(xì)胞。同時(shí)研究結(jié)果表明以上三種粒徑的納米材料都具有很好的生物相容性。該基礎(chǔ)理論研究對(duì)于設(shè)計(jì)受粒徑影響的納米

6、載體將有重要的意義。
　　第五章，我們以粒徑約90 nm的介孔碳納米球作為抗癌藥物阿霉素的載體。由于疏水相互作用和超分子π-π堆積作用，碳介孔材料對(duì)阿霉素表現(xiàn)出很高的負(fù)載能力，并且材料對(duì)于阿霉素的負(fù)載和釋放受pH控制。具體而言，在堿性條件及生理環(huán)境中有利于負(fù)載，而在酸性條件下阿霉素將很快釋放。碳納米材料在進(jìn)入HeLa細(xì)胞后處在了酸性的微環(huán)境中，阿霉素可以有效釋放，取得了很好的抗癌效果。這種“智能”的pH可控的負(fù)載和釋放性能可以有效

7、的減小體循環(huán)(pH≈7.4)時(shí)的毒性。
　　第六章，我們在第五章的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)這種表面改性的介孔碳納米球進(jìn)行了葉酸(Folic Acid, FA)靶向修飾，結(jié)果表明基于FA功能化的介孔碳納米球能夠有效提高負(fù)載藥物對(duì)于HeLa細(xì)胞的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)效率，F(xiàn)A陽性表達(dá)的HeLa細(xì)胞對(duì)于FA修飾的介孔碳納米小球的吞噬效率明顯高于FA陰性表達(dá)的MCF-7細(xì)胞。對(duì)HeLa細(xì)胞毒性的定量分析表明FA的靶向作用在提高介孔碳納米球內(nèi)吞效率的同時(shí)，進(jìn)一