新型非對稱反鉑抗癌藥物水解機(jī)理的理論研究.pdf

1、鉑類配合物是應(yīng)用最廣泛的一類抗癌藥物，新型非經(jīng)典反鉑藥物具有極強(qiáng)的抗腫瘤活性，在一些對順鉑有明顯抗藥性的腫瘤細(xì)胞上，甚至也表現(xiàn)出很好的抑制作用，已成為鉑類抗癌藥物的研究熱點(diǎn)方向之一，其中含平面氮雜環(huán)胺和有支鏈的脂肪胺配體的非對稱反鉑化合物引起人們的廣泛關(guān)注。抗癌作用機(jī)理研究認(rèn)為，藥物進(jìn)入體內(nèi)后先發(fā)生水解，再與腫瘤處的DNA作用，達(dá)到抑制腫瘤生長的作用，藥物與腫瘤DNA的相互識別的關(guān)鍵活化步驟是藥物分子在體內(nèi)發(fā)生水解。
　　 經(jīng)典

2、反鉑中的一個(gè)NH3被異丙基胺（i-pra）取代，另一個(gè)NH3分別被間羥甲基吡啶（m-hp）、對羥甲基吡啶（p-hp）、吡唑（pz）和N-甲基咪唑（mei）平面氮雜環(huán)配體取代構(gòu)成的新型非對稱反鉑抗癌藥物，其在細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出強(qiáng)的腫瘤抑制作用。本論文采用密度泛函理論（DFT）對以上新型的非對稱反鉑抗癌藥物在水溶液中的水解反應(yīng)勢能面進(jìn)行了較為系統(tǒng)的理論研究。這將為開發(fā)更為有效的抗癌藥物提供一些理論參考。研究工作及結(jié)果主要如下：
　　

3、 1.用密度泛函PBE1PBE1、B3LYP、O3LYP、BP86、LSDA、HCTH、VSXC方法、從頭算HF和MP2方法，計(jì)算研究了化合物trans-[PtCl2（i-pra）（m-hp）]的電子結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明：鉑、Cl和N原子幾乎是平面結(jié)構(gòu)，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符合。對鉑平面的反應(yīng)中心Pt-Cl鍵的鍵長，LSDA方法得到的值較實(shí)驗(yàn)結(jié)果偏小，其它方法計(jì)算得到的Pt-Cl鍵長均較晶體結(jié)構(gòu)偏大，其中B3LYP、VSXC和HF方法計(jì)算結(jié)果偏差

4、較晶體結(jié)構(gòu)大0.0062～0.0084 nm，偏差較大，而Pt-N鍵計(jì)算結(jié)果均較晶體結(jié)構(gòu)偏小。PBE1PBE方法較其它方法計(jì)算結(jié)果更優(yōu)于其它泛函，結(jié)果與MP2方法相當(dāng)。軌道分析發(fā)現(xiàn)，鉑配合物的HOMO軌道主要由Pt的5d軌道和兩個(gè)Cl的3p軌道組成，LUMO軌道則主要集中在平面的雜環(huán)配體上。
　　 2.用PBE1PBE方法對兩個(gè)新型非對稱反鉑化合物trans-[PtCl2（i-pra）（m-hp）]和trans-[PtCl2（i

5、-pra）（p-hp）]在水溶液中的水解反應(yīng)勢能面進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：（1）水解反應(yīng)為SN2反應(yīng)，水主要從不同方向進(jìn)攻鉑平面上的Pt原子和Cl原子，由于配體的空間效應(yīng)，水分子從垂直于Pt平面的方向進(jìn)攻，水解反應(yīng)通過水的H、O原子與將離去的Cl、Pt原子形成平面四邊形結(jié)構(gòu)協(xié)同作用完成，同時(shí)伴隨LP*（Pt）→σ*（H-O）、LP（Cl）→σ*（H-O）、LP（O）→LP*（Pt）和LP（O）→σ（Pt-Cl）離域，速率決定步驟是經(jīng)過一個(gè)

6、近似三角雙錐過渡態(tài)完成的。（2）溶劑化模型的使用使反應(yīng)路徑上各穩(wěn)定點(diǎn)的能量和活化焓降低，說明在溶液中各物種更穩(wěn)定，反應(yīng)更容易進(jìn)行。其中以空間位阻小的路徑的活化能壘最小，為反應(yīng)的優(yōu)勢路徑。（3）在間羥甲基吡啶（m-hp）和對羥甲基吡啶（p-hp）配體中，取代基羥甲基的位置不同對反應(yīng)的活化能也有所影響，間位取代的活化能壘較對位取代高，說明間位水解較慢，毒副作用較小，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符合。
　　 3.用PBE1PBE方法對非對稱反鉑藥物

7、（trans-[Pt（Ⅱ）Cl2（i-pra）（pz）]）在溶液中的水解反應(yīng)勢能面進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：（1）水解反應(yīng)伴隨著3p（Cl）→σ*（H-O），5d（Pt）→σ*（H-O），LP（O）→LP*（Pt）和LP（O）→σ*（Pt-Cl）的離域作用，水解是通過水的H、O原子與將離去的Cl、Pt原子形成平面四邊形結(jié)構(gòu)協(xié)同作用完成。反應(yīng)需經(jīng)過一個(gè)三角雙錐結(jié)構(gòu)的過渡態(tài)。（2）在水溶液中該藥物的第一步水解的反應(yīng)能壘低于第二步水解反應(yīng)，溶劑化

8、模型的應(yīng)用使反應(yīng)的活化能壘比氣相的活化能壘低。在異丙基配體相反方向空間位阻小，水分子沿這個(gè)方向進(jìn)攻鉑平面上Cl原子的路徑為水解的優(yōu)勢路徑。
　　 4.用PBE1PBE方法對非對稱反鉑藥物trans-[Pt（Ⅱ）Cl2（i-pra）（mei）]在溶液中的水解反應(yīng)勢能面進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：（1）水從垂直鉑平面方向進(jìn)攻Pt原子和Cl原子，水解反應(yīng)伴隨著3p（Cl）σ*（H-O），5d（Pt）→σ*（H-O），LP（O）→LP*（Pt