多核鉑抗癌藥物與靶分子作用機理的理論研究.pdf

1、實驗研究表明：三核鉑BBR3464是一類比順鉑具有更強細胞毒性的非經(jīng)典鉑類金屬抗癌藥物，尤其是針對那些對順鉑已產(chǎn)生耐藥性的癌細胞。DNA被認為是順鉑的主要生物靶分子，在體內(nèi)還存在很多的生物分子包括谷胱甘肽、半胱氨酸在體內(nèi)的濃度將近10mM左右。因此，有研究觀點認為鉑類藥物的抗癌活性也與各種生物小分子的反應(yīng)有關(guān)系，然而具體的作用機理還不是很清楚。因此，在本論文中，我們通過采用密度泛函理論（DFT）和等電聚焦連續(xù)極化（IEF-PCM）溶劑化

2、模型對多核鉑（BBR3005和BBR3464）與生物靶分子（谷胱甘肽、半胱氨酸、蛋氨酸、DNA嘌呤堿基）的作用機理進行了理論研究。
　　在第三章中，我們研究了順鉑、雙核鉑BBR3005以及三核鉑BBR3464的一水和二水解配合物與DNA嘌呤堿基和谷胱甘肽、半胱氨酸、蛋氨酸上S位點的單功能取代反應(yīng)。計算結(jié)果表明：BBR3464的抗癌活性強于順鉑；另外，通過使用B3LYP以及M06方法計算所得的結(jié)果表明，在水溶液中，BBR3464與谷

3、胱甘肽反應(yīng)的活化自由能低于與半胱氨酸、蛋氨酸、以及DNA嘌呤堿基反應(yīng)的活化自由能，這說明在動力學上谷胱甘肽是BBR3464更優(yōu)的生物靶分子。我們通過B3LYP方法計算得到的順鉑與鳥嘌呤反應(yīng)的活化自由能（20.1 kcal/mol）很接近實驗的數(shù)據(jù)（18.3 kcal/mol），而通過M06方法計算的活化自由能是11.2 kcal/mol，表明B3LYP比M06泛函方法更適合于Pt-DNA體系的計算。
　　在第四章中，我們主要在第三

4、章研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，研究了雙核鉑BBR3005和三核鉑BBR3464與靶分子谷胱甘肽、半胱氨酸、蛋氨酸以及DNA嘌呤堿基的雙功能取代反應(yīng)。研究結(jié)果表明：在水溶液中，雙核鉑BBR3005的雙功能取代反應(yīng)的活性順序為：G-GSH>GG>GA。多核鉑與DNA嘌呤堿基的雙功能取代反應(yīng)的相對活化自由能仍低于順鉑相應(yīng)雙功能取代反應(yīng)的活化能。另外，計算結(jié)果發(fā)現(xiàn)多核鉑與DNA的頭碰頭(HH)交聯(lián)會轉(zhuǎn)化為頭碰尾(HT)交聯(lián)方式，而且計算的頭碰頭(HH)和