基于硅質(zhì)體的新型納米藥物載體材料的研究.pdf

1、惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病之一，化療是目前必不可少的治療方法。但目前的化療藥物不具有靶向性，不僅對(duì)癌細(xì)胞有殺傷性，對(duì)正常細(xì)胞同樣具有殺傷作用，從而引起嚴(yán)重的毒副作用，阻礙了它們的發(fā)展和應(yīng)用。脂質(zhì)體作為診斷和治療藥物的載體已經(jīng)得到越來(lái)越廣泛的關(guān)注。尤其是脂質(zhì)體已經(jīng)被用來(lái)包裹各種親水的和疏水的抗癌藥物。但是脂質(zhì)體最大的缺點(diǎn)是化學(xué)和物理的不穩(wěn)定性，脂質(zhì)體囊泡容易破裂，其內(nèi)容物抗癌藥物在到達(dá)腫瘤部位之前過(guò)早地泄漏，達(dá)不到緩釋的效果，嚴(yán)重影

2、響了它們?cè)谂R床上的應(yīng)用。為了克服上述問(wèn)題，科學(xué)家們發(fā)展了一種長(zhǎng)循環(huán)的脂質(zhì)體—聚乙二醇化的脂質(zhì)體。聚乙二醇化的脂質(zhì)體似乎降低了內(nèi)容物釋放所引起的毒性作用，但不幸的是，因?yàn)榫垡叶嫉拇嬖诋a(chǎn)生了新的毒害作用。例如，含有聚乙二醇磷脂的脂質(zhì)體藥劑導(dǎo)致一種稱(chēng)為―手足綜合癥‖的皮膚毒性，這樣會(huì)導(dǎo)致手心和腳底的皮疹和潰瘍。因此很多業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，研制更穩(wěn)定、腫瘤靶向性更好的脂質(zhì)體是今后脂質(zhì)體技術(shù)的發(fā)展方向。
　　針對(duì)脂質(zhì)體穩(wěn)定性和緩釋性欠佳等缺點(diǎn)，

3、研發(fā)了一種具有超高穩(wěn)定性的被稱(chēng)為―硅質(zhì)體‖的新型有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)體作為藥物載體，這樣可以克服當(dāng)前脂質(zhì)體技術(shù)的一般性問(wèn)題。首先我們成功合成了這種有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)分子，然后制備了硅質(zhì)體并研究了它的制備工藝。硅質(zhì)體是一種仿生膠體粒子，它具有類(lèi)似脂質(zhì)體膜的內(nèi)水相，但是它的表面覆蓋了一層無(wú)機(jī)的硅酸鹽殼層。硅酸鹽表面不僅保護(hù)了內(nèi)層的脂質(zhì)雙層，而且它很容易連接生物活性分子。與傳統(tǒng)的常規(guī)脂質(zhì)體相比，硅質(zhì)體表面的硅氧烷網(wǎng)絡(luò)顯著增加了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，對(duì)

4、表面活性劑、酸堿都有很好的穩(wěn)定性。由于硅質(zhì)體囊泡在包封各種藥物，包括親水、疏水及兩親的藥物方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值，因而它具有重要的意義。
　　本研究選用了兩種代表性抗癌藥物：疏水性藥物紫杉醇和親水性藥物鹽酸阿霉素，它們分別被包裹進(jìn)硅質(zhì)體里面制成紫杉醇和鹽酸阿霉素硅質(zhì)體藥物。優(yōu)化了制備方法和工藝，制得的紫杉醇和鹽酸阿霉素硅質(zhì)體粒度分布均勻、分散性好，平均粒徑約為150nm左右，能夠滿(mǎn)足臨床上納米藥物載體對(duì)尺寸的要求。兩種硅質(zhì)體藥物均具

5、有很好的化學(xué)穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，它們能夠持續(xù)釋放藥物，達(dá)到很好的緩釋效果，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證明了該結(jié)果。隨后制備了摻雜磷脂(二硬脂酰磷脂酰膽堿)的紫杉醇硅質(zhì)體，利用各種表征手段表征了摻雜磷脂的混合硅質(zhì)體囊泡。證明了它們的混合方式是有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)和磷脂是混合在一個(gè)囊泡里，而不是單獨(dú)形成各自的囊泡。通過(guò)在硅質(zhì)體中以不同比例摻入磷脂，可以控制藥物的體外釋放性能。為了達(dá)到靶向性，我們將磁性納米粒子和抗癌藥物鹽酸阿霉素同時(shí)包

6、裹在硅質(zhì)體中制備了磁性鹽酸阿霉素硅質(zhì)體。利用激光紅聚焦顯微鏡和流式細(xì)胞儀定性和定量的表征了 HeLa細(xì)胞對(duì)磁性硅質(zhì)體的攝取。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在施加磁場(chǎng)的情況下，該磁性硅質(zhì)體能向癌細(xì)胞靶向地傳遞和釋放藥物，而且集穩(wěn)定性、緩釋性和靶向性于一體。
　　本論文成功地制備了四種超穩(wěn)定的新型硅質(zhì)體藥物，紫杉醇硅質(zhì)體、紫杉醇混合硅質(zhì)體、阿霉素硅質(zhì)體、磁性阿霉素硅質(zhì)體。硅質(zhì)體是目前報(bào)道的具有超高穩(wěn)定性的雙層膜結(jié)構(gòu)，從而使得這種人造細(xì)胞膜在生物醫(yī)藥領(lǐng)