載藥聚乳酸微球的設計與制備.pdf

1、藥物治療疾病時，除了需要考慮其自身的治療作用外，還需要考慮其在體內的濃度及維持時間、在體內的吸收排泄和對肌體的毒副作用等。傳統(tǒng)的藥物制劑已經(jīng)無法滿足人們對不斷發(fā)展的醫(yī)藥技術和健康的要求，新型的藥物控制釋放傳輸系統(tǒng)(ControlledReleaseDrugDeliverySystem)已成為目前藥物制劑研究的熱點。近年來聚乳酸(PLA)微球載藥系統(tǒng)的研究備受關注。但是，PLA是一種疏水性高分子，其載藥微球經(jīng)靜脈注射進入體內后，會迅速地被

2、單核吞噬細胞系統(tǒng)(MPS)中的巨噬細胞吞噬，直接影響其在血液中的循環(huán)時間，這在一定程度上限制了其在藥物控制釋放領域中的應用。為了改善PLA微球的親水性，常用的方法是在PLA分子主鏈中引入親水性基團或在其微球表面涂覆親水性材料。
　　 本文首先合成了殼聚糖衍生物，馬來?；瘹ぞ厶?NMCS)，然后以PVA為乳化劑，采用O/W界面自由基聚合的方法制備了含有親水性殼(NMCS)及疏水性核(PLA)的微膠囊。通過紅外光譜(FTIR)對微膠

3、囊載體結構進行了表征;通過動態(tài)光散射(DLS)和透射電鏡(TEM)對微膠囊的粒徑大小及分布和微膠囊的形貌進行表征;研究了不同PLA與NMCS比例(0、1/3、1/1、3/1)條件下微膠囊的藥物包封率及藥物體外釋放動力學。結果表明PLA/p-NMCS微膠囊具有規(guī)整的球狀形貌，以及親水性殼和疏水性核的結構;載體中PLA與NMCS比例愈大，藥物包封率愈高、釋放速度愈快;囊壁PLA與NMCS比例在1/3以內時，微膠囊中藥物的釋放機理為擴散控制;

4、而PLA與NMCS比例超過1/1時，微膠囊中藥物的釋放機理為擴散控制與載體降解的協(xié)同作用。
　　 為了進一步減小PLA微球的粒徑，本文采用生物相容好、乳化性能高的表面活性劑，磺基琥珀酸雙十三烷基酯鈉(BASDE)為乳化劑，采用水包油(O/W)溶劑揮發(fā)的方法制備了PLA微球。通過DLS表征了PLA微球的粒徑及其分布;通過TEM表征了PLA微球的形貌;通過MTT法和熒光顯微鏡研究了PLA微球的生物相容性;系統(tǒng)研究了PLA微球粒徑、理

5、論載藥量及有機相中藥物濃度對藥物釋放動力學的影響。結果表明，PLA微球具有規(guī)整的球狀形貌、可控的粒徑以及較窄的粒徑分布，良好的水懸浮分散穩(wěn)定性。由于BASDE對聚酯類體系優(yōu)異的乳化性能，因此制得的PLA微球中乳化劑殘留量極少，具有優(yōu)異的細胞相容性;藥物包封率隨微球粒徑的增大、理論載藥量的增加而降低;藥物釋放速度隨微球粒徑的增大、理論載藥量的減小而減小;初始有機相中藥物濃度對藥物的釋放速率沒有明顯影響;微球中藥物的釋放主要受Fickian

6、擴散機制控制。
　　 采用微球粒子表面聚合的方法制備了羅丹明B(RhB)熒光標記PLA微球;采用兩親性分子表面吸附的方法研究了四種生物相容性兩親性分子，聚乙二醇(PEG)、普朗尼克127(F127)、烯丙醇聚氧乙烯醚(APEG)、聚乙烯醇(PVA)，對PLA微球的表面修飾，制備了PLA/PEG、PLA/F127、PLA/APEG、PLA/PVA微球。通過FTIR對微球載體材料的組成進行了表征;通過熒光光譜研究了微球粒徑及表面對熒

7、光標記效果的影響;通過DLS及TEM研究了熒光標記及表面修飾對微球粒徑及其分布和形貌的影響;通過熒光顯微鏡研究了微球粒徑與表面對巨噬細胞吞噬作用影響;通過電化學阻抗頻譜法研究了牛血清白蛋白(BSA)在PLA微球表面的吸附，以及蛋白吸附量對表面性質的依賴性。結果表明，微球粒徑及表面影響熒光標記效果;PEG比F127、APEG、PVA表面修飾的PLA微球具有優(yōu)異的抑制巨噬細胞吞噬性和抗白蛋白吸附性，因此，PLA/PEG微球在藥物控制釋放領域