慢性乙型肝炎患者基線特征對核苷(酸)類似物療效的預(yù)測作用.pdf

1、第一部分，核苷（酸）類似物治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測因素分析
　　 目的:
　　 乙型肝炎病毒e抗原(hepatitisBviruseantigen，HBeAg)血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAg消失和抗-HBe出現(xiàn))是HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的重要療效指標(biāo)和滿意終點(diǎn)。本研究旨在通過回顧性調(diào)查和研究，探討在臨床實(shí)際中HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者長期應(yīng)用核苷（酸）類似物(nucleos(

2、t)ideanalogues，NAs)抗病毒治療的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及其預(yù)測因素，以期為慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療提供參考依據(jù)。
　　 方法:
　　 納入2001年2月至2009年9月住院及門診251例應(yīng)用NAs抗病毒治療達(dá)3年以上的慢性乙型肝炎患者。其中拉米夫定組71例，阿德福韋酯組53例，替比夫定組7例，恩替卡韋組29例，拉米夫定、阿德福韋酯聯(lián)合治療組91例。檢測患者基線及療程中血清HBV標(biāo)志物、HBVDNA載量、生

3、化學(xué)指標(biāo)、血清甲胎蛋白水平及腹部B超的變化，治療前后行肝組織病理診斷。隨訪截點(diǎn)為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。
　　 結(jié)果:
　　 1、NAs治療后HBeAg血清學(xué)應(yīng)答:患者接受NAs治療第1、2、3、5及8年的累積HBeAg消失率分別為39.0％、54.6％、63.7％、70.7％及74.4％;而第1、2、3、5及8年的累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅分別為14.3％、32.7％、43.0％、

4、46.9％及50.5％。且在NAs療程達(dá)到3～5年、5～8年及8年以上的患者中，總體HBeAg消失率為65.4％、73.8％及75.6％;而總體HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅分別為50.5％、47.6％及48.8％。
　　 2、NAs治療的依從性:45例(17.9％)患者NAs治療依從性較差，影響依從性最常見的原因?yàn)檫z忘(60％)，其它原因依次為經(jīng)濟(jì)困難(16％)及藥物不良反應(yīng)(14％)等。
　　 3、NAs治療后HBeAg消

5、失的預(yù)測因素分析:經(jīng)單因素及多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，基線HBVDNA低載量(＜108copies/ml，OR=3.062，P=0.013)、依從性好(OR=2.602，P=0.002)、基線ALT高水平(≥200IU/L，OR=2.336，P=0.009)及非肝硬化(OR=2.116，P=0.034)是NAs抗病毒治療后HBeAg消失的預(yù)測因素。將38例患者的基線肝組織病理診斷結(jié)果納入單因素和多因素Logistic回歸分析。

6、結(jié)果顯示:患者的依從性好(OR=38.38，P=0.016)、肝組織病理炎癥分級高(G≥3，OR=31.81，P=0.027)、纖維化分期早(S＜3，OR=21.21，P=0.024)以及基線HBVDNA低載量(OR=9.83，P=0.034)是NAs抗病毒治療后HBeAg消失的預(yù)測因素。
　　 4、NAs治療實(shí)現(xiàn)HBeAg消失后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測因素分析:177例實(shí)現(xiàn)HBeAg消失的患者中，61例同時(shí)伴有抗-HBe出現(xiàn)

7、;62例在HBeAg消失后經(jīng)過中位時(shí)間為48周的維持治療實(shí)現(xiàn)了抗-HBe出現(xiàn);其余54例在平均245周的治療和隨訪結(jié)束時(shí)仍未實(shí)現(xiàn)抗-HBe出現(xiàn)。以HBeAg消失后的治療和隨訪時(shí)間為時(shí)間，抗-HBe出現(xiàn)為截點(diǎn)，采用log-rank、x2檢驗(yàn)及Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)間進(jìn)行單因素篩選及多因素回歸預(yù)測分析。結(jié)果提示對HBeAg消失后血清學(xué)轉(zhuǎn)換有預(yù)測作用的因素是:依從性好(OR=2.203，P＜0.001)、基線ALT高水平(

8、OR=2.049，P＜0.001)及非垂直傳播感染(OR=1.656，P=0.006)。
　　 結(jié)論:
　　 1、在臨床實(shí)際中，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者應(yīng)用NAs治療第1、2、3、5及8年的累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為14.3％、32.7％、43.0％、46.9％及50.5％。
　　 2、隨NAs療程延長，HBeAg消失率與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率逐漸升高，但兩者的升高并不平行。HBeAg消失后血清學(xué)轉(zhuǎn)換

9、的免疫機(jī)制、影響因素及患者的治療策略有待進(jìn)一步研究。
　　 3、HBeAg消失與基線肝組織病理炎癥分級和纖維化分期相關(guān);基線ALT高水平及HBVDNA低載量亦能夠預(yù)測HBeAg消失?；€ALT高水平是HBeAg消失和血清學(xué)轉(zhuǎn)換的重要預(yù)測因素。
　　 4、HBeAg消失和血清學(xué)轉(zhuǎn)換受患者NAs治療依從性的影響。
　　 第二部分，核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎急性加重的臨床療效與安全性系統(tǒng)評價(jià)
　　 目的:

10、
　　 伴有ALT高水平(≥200U/L)的慢性乙型肝炎被稱作慢性乙型肝炎急性加重，患者?？色@得疾病緩解和HBV感染的持久免疫控制，但部分患者亦可能因并發(fā)肝臟失代償甚至慢加急性肝功能衰竭而導(dǎo)致預(yù)后不佳。目前關(guān)于核苷（酸）類似物(nucleos(t)ideanalogues，NAs)在此類患者中應(yīng)用的療效和安全性的研究多為小樣本、觀察性研究，且結(jié)論不一。本研究旨在系統(tǒng)評價(jià)應(yīng)用NAs治療慢性乙型肝炎急性加重的臨床療效和安全性。

11、>　　 方法:
　　 檢索MEDLINE、EMBASE、ISIWebofKnowledge、EnglishMedicalCurrentContents(EMCC)、Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)注冊資料庫和系統(tǒng)評價(jià)資料庫及中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)，并輔以文獻(xiàn)追溯和手工檢索的方法，對相關(guān)的參考文獻(xiàn)嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)納入研究范圍，采用CMA軟件進(jìn)行Meta分析，應(yīng)用森林圖、Egger's檢驗(yàn)對

12、判定指標(biāo)及發(fā)表偏倚進(jìn)行分析和檢驗(yàn)。
　　 結(jié)果:
　　 共納入15項(xiàng)研究，均為英文文獻(xiàn)，包含1181例研究對象。
　　 1、療效評價(jià):應(yīng)用NAs治療慢性乙型肝炎急性加重、急性加重伴有肝臟失代償及慢加急性肝功能衰竭，拉米夫定治療組與對照組相比，3個(gè)月內(nèi)非肝移植生存率均相似。恩替卡韋治療組的近期死亡率較拉米夫定治療組更高。應(yīng)用NAs治療慢性乙型肝炎急性加重1年，ALT復(fù)常率、HBVDNA達(dá)到不可檢測率、HBeAg消失

13、率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及耐藥變異率分別為88％、61％、46％、35％及5％。療程為3個(gè)月時(shí)，拉米夫定治療組的ALT復(fù)常率(OR=1.98(95％CI，1.03-3.80，P=0.039)和HBVDNA達(dá)到不可檢測率(OR=38.50(95％CI，7.68-192.99，P＜0.001)）顯著高于對照組，但兩組間HBeAg消失率相似(OR=1.100(95％CI，0.312-3.877,P=0.882)。
　　 2、安全性評

14、價(jià):應(yīng)用拉米夫定及恩替卡韋治療的患者無藥物不良反應(yīng)發(fā)生。替比夫定治療1年內(nèi)肌酸激酶升高率為12.5％(5/40)。所有患者均未因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥或調(diào)整藥物劑量。拉米夫定治療第1、2及3年時(shí)，累積耐藥變異率分別為9％、16％及26％。替比夫定治療組第1年的耐藥變異率為2.9％。恩替卡韋治療組無耐藥變異發(fā)生。
　　 結(jié)論:
　　 1、應(yīng)用NAs治療慢性乙型肝炎急性加重，總體非肝移植生存率較對照組無明顯升高;NAs抗病毒治