核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎患者療效觀察及應(yīng)答預(yù)測(cè)因素分析.pdf

1、慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)，簡(jiǎn)稱慢乙肝。
　　目前抗HBV病毒治療的藥物主要包括兩大類，即α-干擾素和核苷（酸）類似物(NAs，nucleos(t)ide analogues）。目前已有臨床研究證實(shí)，NAs抗病毒療效與患者基線特征及抗病毒治療過(guò)程中應(yīng)答情況以及HBV本身特征及初始抗病毒治療方案的選擇和患者的依從性密切相關(guān)，因此有必要對(duì)不同藥物的抗病毒方案進(jìn)行優(yōu)化，以提高長(zhǎng)期治療過(guò)程及停藥后的持續(xù)

2、應(yīng)答率，降低耐藥等不良事件的發(fā)生。
　　在NAs治療過(guò)程中，早期病毒應(yīng)答情況與其遠(yuǎn)期療效及耐藥的發(fā)生密切相關(guān)，因此在初始治療時(shí)NAs的選擇至關(guān)重要。目前全球的指南均推薦初始治療應(yīng)選擇具有高效抑制病毒復(fù)制能力及高基因耐藥屏障的NAs，ETV和TDF都具有強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制及低耐藥發(fā)生率的特點(diǎn)，已作為乙型肝炎初始治療的一線用藥。但由于國(guó)情及經(jīng)濟(jì)情況，仍有很多患者選擇LAM等非一線藥物，因此全面了解中國(guó)患者對(duì)各種NAs的臨床療效，對(duì)于實(shí)現(xiàn)

3、療效的最優(yōu)化、不良反應(yīng)最小化、患者依從性最好化以及治療費(fèi)用最低化具有重要的意義。評(píng)價(jià)抗病毒治療效果的指標(biāo)包括生物化學(xué)應(yīng)答、免疫學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答和組織學(xué)應(yīng)答等，其中病毒學(xué)應(yīng)答是評(píng)價(jià)抗病毒療效的最直接指標(biāo)，因此進(jìn)一步分析影響其抗病毒治療效果的因素可以為優(yōu)化臨床用藥方案做出指導(dǎo)。
　　目的:
　　1.觀察核苷（酸）類似物對(duì)慢乙肝初治患者抗病毒治療的療效;
　　2.探討慢乙肝初治患者核苷（酸）類似物抗病毒治療病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)

4、因素。
　　方法:
　　1.回顧性分析2009年1月至2015年5月南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院門診收治的單用核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒治療的219例慢乙肝初治患者。診斷及治療均符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》。所有患者觀察的基線指標(biāo)包括:(1)基線臨床資料:年齡、性別、家族史、抗病毒藥物選擇;(2)基線臨床檢測(cè)指標(biāo):乙肝“兩對(duì)半”定性、HBV DNA載量(IU/ml)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)(IU/L)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)

5、移酶(ALT)(IU/L)、AST/ALT值、總膽紅素(μmol/L)、直接膽紅素(μmol/L)、間接膽紅素(μmol/L)、白蛋白(g/L)、肌酸激酶(IU/L)、肌酐(μmol/L)、尿素(mmol/L)以及在治療過(guò)程中相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果;(3)基線臨床檢驗(yàn)結(jié)果:肝脾影像學(xué)B超、CT、MRI、肝瞬時(shí)彈性成像等檢查。計(jì)量資料中HBV DNA水平按照以10為底的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件采用SPSS19.0，正態(tài)分布資料的平均

6、值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示。計(jì)數(shù)資料以率和構(gòu)成比表示，用x2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。
　　2.根據(jù)治療24周時(shí)HBV DNA載量下降情況，分為病毒學(xué)應(yīng)答組、應(yīng)答不佳組和原發(fā)性治療失敗組。應(yīng)用二分類logistic回歸法分析基線指標(biāo)與病毒學(xué)應(yīng)答的關(guān)系，以是否發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答為因變量（0=病毒學(xué)應(yīng)答，1=原發(fā)性治療失敗），分析影響病毒學(xué)應(yīng)答發(fā)生的相關(guān)因素;以是否發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答為因變量（0=應(yīng)答不佳，1=病毒學(xué)應(yīng)答），分析影響病毒學(xué)應(yīng)答發(fā)生的相關(guān)

7、因素。
　　結(jié)果:
　　1.核苷（酸）類似物治療慢性乙型病毒性肝炎患者臨床療效觀察:
　　(1)恩替卡韋:共87例，其中HBeAg陽(yáng)性患者54例，HBeAg陰性患者33例。HBeAg陽(yáng)性患者在12、24、48、96周累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為1.85％、11.11％、18.52％、33.33％; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為12.12％、27.27％、45.45％、48.48％。HBe

8、Ag陽(yáng)性患者在12、24、48、96周累計(jì)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為3.70％、9.26％、11.11％、12.96％。HBeAg陽(yáng)性患者在12、24、48、96周生物化學(xué)應(yīng)答率分別為64.81％、85.18％、94.44％、96.29％，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)異常比率為3.71％; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計(jì)生物化學(xué)應(yīng)答率分別為72.73％、81.82％、93.94％、93.94％，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)異常比率為6.06

9、％。所有初治使用恩替卡韋治療慢乙肝的患者均未出現(xiàn)耐藥情況?；颊呋€血清ALT≥2×ULN， HBeAg陽(yáng)性患者在12、24、48周生物化學(xué)應(yīng)答率分別為71.4％、89.3％、100％; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計(jì)生物化學(xué)應(yīng)答率分別為70.6％、82.4％、88.2％、94.1％，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)異常比率為5.9％。HBeAg陽(yáng)性患者在12、24、48、96周累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為7.14％、14.29％、28.57％

10、、39.29％; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為11.76％、11.76％、29.41％、41.18％。觀察初治使用恩替卡韋治療慢乙肝的患者在治療過(guò)程中發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者有4例，占14.3％。患者基線年齡大于40歲且血清ALT大于1×ULN小于2×ULN，HBeAg陽(yáng)性患者在12、24、48周生物化學(xué)應(yīng)答率分別為0％、0％、20％、40％;HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計(jì)生

11、物化學(xué)應(yīng)答率分別為0％、0％、0％、16.67％。HBeAg陽(yáng)性患者在12、24、48、96周累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為0％、20％、20％、40％; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為16.67％、50％、83.33％、83.33％。觀察初治使用恩替卡韋治療慢乙肝的患者在治療過(guò)程中發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者有4例，占36.36％。
　　(2)拉米夫定:共57例，其中HBeAg陽(yáng)性患者41例，HBe

12、Ag陰性患者16例。HBeAg陽(yáng)性患者在12、24、48、96周累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為0％、0％、10％、35％; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為11.76％、17.65％、35.29％、52.94％。HBeAg陽(yáng)性患者在12、24、48、96周累計(jì)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為0％、5％、10％、17.50％。HBeAg陽(yáng)性患者在12、24、48、96周生物化學(xué)應(yīng)答率分別為37.5％、70％、80

13、％、85％，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)異常比率為15％; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計(jì)生物化學(xué)應(yīng)答率分別為58.82％、76.47％、82.35％、82.35％，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)異常比率為17.65％。患者基線血清ALT≥2×ULN，HBeAg陽(yáng)性患者在12、24、48、96周生物化學(xué)應(yīng)答率分別為76.47％、82.35％、94.12％、94.12％，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)異常比率為5.88％;HBeAg陰性患者在12、24、48、96周

14、累計(jì)生物化學(xué)應(yīng)答率分別為33.33％、66.67％、83.33％、83.33％，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)異常比率為16.67％。HBeAg陽(yáng)性患者在12、24、48、96周累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為0％、0％、4.76％、47.62％; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為0％、0％、0％、20％。觀察初治使用拉米夫定治療慢乙肝的患者在治療過(guò)程中發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者有6例，占28.57％?；颊呋€年齡大于40且

15、血清ALT大于1×ULN小于2×ULN，HBeAg陽(yáng)性患者在12、24、48、96周生物化學(xué)應(yīng)答率分別為35.71％、71.43％、78.57％、85.71％，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)異常比率為14.29％; HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計(jì)生物化學(xué)應(yīng)答率分別為75％、100％、100％、100％，未出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)異常的患者。HBeAg陽(yáng)性患者在12、24、48、96周累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為0％、0％、7.14％、14.29％;

16、HBeAg陰性患者在12、24、48、96周累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為12.5％、12.5％、50％、50％。觀察初治使用拉米夫定治療慢乙肝的患者在治療過(guò)程中發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者有2例，占14.29％。
　　結(jié)論:
　　1.恩替卡韋治療HBeAg陰性患者在24周和48周時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答率以及48周和96周時(shí)HBV DNA檢測(cè)小于500 IU/ml的比率均高于HBeAg陽(yáng)性患者。
　　2.拉米夫定治療HBeAg陰性患

17、者在12周、24周、48周時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答率以及12周、24周、48周及96周時(shí)HBV DNA檢測(cè)小于500IU/ml的比率均高于HBeAg陽(yáng)性患者。
　　3.替比夫定治療HBeAg陰性患者在24周、48周及96周時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答率以及HBV DNA檢測(cè)小于500 IU/ml的比率均高于HBeAg陽(yáng)性患者。
　　4.阿德福韋酯治療HBeAg陰性患者在12周、24周、48周及96周時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答率以及HBV DNA檢測(cè)小于500I