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文檔簡介
1、背景:先天性肌營養(yǎng)不良(congenital muscular dystrophy,CMD)為一類復雜的神經肌肉病,是出生時或生后數月內出現的原發(fā)性、進行性肌病。本組疾病的共同特點是出生時或出生后不久表現全身嚴重的肌無力、肌張力低下以及骨關節(jié)攣縮,腱反射減弱或消失,血清肌酸肌酶(CK)不同程度升高,肌電圖(EMG)呈肌源性損害,肌肉活檢病理組織學提示肌營養(yǎng)不良改變,即肌纖維大小不等,可見小圓狀發(fā)育不良的肌纖維,間質結締組織增生,有正常的
2、抗肌萎縮蛋白(dystrophin)分布,無明顯超微結構特殊變化。目前國際上將CMD分為三大類(表1-1)。CMD致殘率和致死率高,給家庭和社會帶來沉重負擔。目前這類疾病的診斷主要依靠臨床表型,肌活檢組織學檢查是確診的依據。我國僅有數例CMD的臨床個例報道,缺乏分子病理及分子遺傳學方面的資料。 目的:對北京大學第一醫(yī)院兒科收集的15例CMD患兒進行表型分析、分子病理及致病基因篩查研究,了解我國部分類型CMD患兒的臨床特點,建立部
3、分類型CMD的診斷方法,并為部分類型CMD患者的遺傳咨詢及產前診斷打下基礎。 方法:對北京大學第一醫(yī)院兒科收集的15例(男11例、女4例)CMD患兒的臨床表現、血清CK水平、EMG、頭顱MRI等特點進行分析總結,將受試對象分為先天性肌營養(yǎng)不良1A型(12例)及肌-眼-腦病(3例)兩組,對其中部分病人進行肌肉活檢、常規(guī)病理學檢查,并采用單克隆抗人層粘連蛋白α2(laminin α2,又稱merosin)抗體、抗α-抗肌萎縮相關糖蛋
4、白(α-dystroglycan,α-DG)糖鏈抗體Ⅱ H6、抗β-抗肌萎縮相關糖蛋白(β-dystroglyean,β-DG)抗體、抗肌萎縮蛋白(dystrophin)C-末端(Dys-C)單克隆抗體行活檢肌肉免疫組織化學染色。對于肌一眼一腦病組病例在簽署知情同意書的前提下采集外周血5ml提取DNA,運用聚合酶鏈反應(PCR)擴增目的基因編碼區(qū)序列和DNA直接測序的方法進行肌.眼.腦病致病基因POMGnT1、FKRP、FCMD、POM
5、T2突變分析。全部工作均在北京大學第一醫(yī)院兒科研究室以及神經病理實驗室完成。 結果: 1、12例先天性肌營養(yǎng)不良1A型患兒中有6例進行了肌肉活檢,臨床均表現為生后~4個月內發(fā)病,運動發(fā)育里程碑延遲,關節(jié)攣縮顯著,肌力、肌張力低下,腱反射減弱或消失。輔助檢查均表現為:血清CK水平呈10~50倍增高,EMG呈肌源性損害,頭顱MRI示腦白質信號異常。6例患者肌肉活檢病理診斷符合肌營養(yǎng)不良。采用特異抗體行活檢肌肉免疫組織化學染色
6、,顯示均為merosin染色陰性,α-DG、β-DGr、Dys-C呈陽性表達。另外6例患兒缺少病理資料,但臨床表現與輔助檢查結果與以上6例患兒完全相似。 2、3例肌-眼-腦病患兒中有2例進行了肌肉活檢,臨床均表現為生后~1個月內發(fā)病,智力落后、運動發(fā)育里程碑延遲以及肌營養(yǎng)不良表現:肌力、肌張力低下、關節(jié)攣縮、腱反射消失。輔助檢查均表現為:血清CK水平顯著增高,EMG呈肌源性損害。特征性表現:均存在眼部異常及腦畸形,包括注視差、對
7、光反應遲鈍、視神經萎縮,以及頭顱MRI顯示小腦多發(fā)小囊灶、腦干發(fā)育不良。2例患兒肌肉活檢病理診斷符合肌營養(yǎng)不良,采用特異抗體進行活檢肌肉免疫組織化學染色,顯示均為抗α-DG糖鏈抗體ⅡH6染色陰性,β-DG、merosin、Dys-C呈陽性表達,提示存在α-DG糖基化缺陷,支持了抗肌萎縮相關糖蛋白病的診斷。另外1例患兒缺少病理資料,但臨床表現與輔助檢查結果與以上2例患兒完全相似。3例患兒均進行了肌-眼-腦病致病基因 POMGnT1、FKR
8、P、FCMD、POMT2突變分析,基因篩查發(fā)現了31個單核苷酸多態(tài)(single nucleotide polymorphisms,SNPs)及5個同義突變(samesense mutation),4個基因均未發(fā)現編碼區(qū)的致病突變。 結論:我們在國內首次從臨床及分子病理水平確診了6例MDClA和2例抗肌萎縮相關糖蛋白病患兒;初步明確了我國MDCIA患兒的臨床特點;在國內首次建立了部分先天性肌營養(yǎng)不良的臨床、分子病理及分子遺傳學診
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