用于腫瘤微環(huán)境酸化區(qū)域示蹤的pH敏感近紅外熒光探針.pdf

1、癌癥是威脅人類健康的重大疾病。近年越來(lái)越多的證據(jù)表明腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與其所處的微環(huán)境密切相關(guān)。微環(huán)境與癌細(xì)胞之間關(guān)系既是相互依存，相互促進(jìn)，又是相互制約的。對(duì)腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)示蹤對(duì)了解其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程中所起重要作用、促進(jìn)癌癥個(gè)性化治療、降低腫瘤轉(zhuǎn)移致死率均有著重要意義。
　　腫瘤微環(huán)境包括鑲嵌在腫瘤周?chē)难h(huán)系統(tǒng)、基質(zhì)組織及各種蛋白酶、細(xì)胞因子等。pH失控是幾乎所有固體腫瘤微環(huán)境的共同生理特征。正常組織成熟細(xì)胞胞

2、內(nèi)pH值(pHi)為7.0-7.2，細(xì)胞外液pH值(pHe)為7.3-7.4。而腫瘤組織中，胞內(nèi)呈弱堿性（pHi7.1-7.6）而細(xì)胞外液呈酸化(pHe6.2-7.1)。腫瘤細(xì)胞通過(guò)pH梯度“逆轉(zhuǎn)”促使細(xì)胞逃避凋亡，提高分裂速度，加快癌細(xì)胞侵襲。因此，腫瘤內(nèi)pH梯度“逆轉(zhuǎn)”為癌細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移提供了“完美”的環(huán)境。
　　光學(xué)成像尤其是近紅外熒光，具有組織穿透力強(qiáng)、靈敏度高(pM-nM)、成像迅速(ms-s)等優(yōu)點(diǎn)，適用于活體動(dòng)

3、態(tài)成像。而具有信號(hào)應(yīng)激能力的熒光探針從“沉默”到“開(kāi)啟”狀態(tài)能夠大幅提高光學(xué)成像的示蹤信噪比。此外，與pHi相比，pHe具有變化范圍大、易于監(jiān)測(cè)等特點(diǎn)。因此，本課題設(shè)計(jì)一類對(duì)腫瘤酸性微環(huán)境(pHe)具有信號(hào)應(yīng)激能力的近紅外熒光探針。通過(guò)活體光學(xué)成像技術(shù)此類探針能夠?qū)δ[瘤內(nèi)部酸化區(qū)域進(jìn)行三維時(shí)空監(jiān)測(cè)，對(duì)了解腫瘤微環(huán)境與腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移間的關(guān)系提供新方法和新工具。
　　本論文中我們制備了一類新型酸敏感的小分子熒光探針。在此類熒光探針中我

4、們通過(guò)酸敏感的腙鍵橋連兩個(gè)近紅外熒光基團(tuán)。在正常組織中，空間距離相近的熒光基團(tuán)由于分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移機(jī)制使其熒光處于“淬滅”狀態(tài)。但在腫瘤的酸性環(huán)境中，腙鍵斷裂導(dǎo)致熒光基團(tuán)間空間距離增大，“淬滅”作用消失，熒光信號(hào)顯著增強(qiáng)。此類熒光探針在活體狀態(tài)下不僅實(shí)現(xiàn)了腫瘤高信噪比示蹤，還證明了腫瘤內(nèi)部酸性區(qū)域不均勻性分布。本課題后期優(yōu)化了熒光探針，使其無(wú)論是量子產(chǎn)率還是光化學(xué)穩(wěn)定性均有了顯著性地提高。本論文構(gòu)建的小分子酸敏感近紅外熒光探針能夠快速、動(dòng)