鹽酸多柔比星長(zhǎng)效注射微球的研究.pdf

1、中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文鹽酸多柔比星長(zhǎng)效注射微球的研究姓名：吳誠(chéng)申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：藥劑學(xué)指導(dǎo)教師：梅興國(guó)20070518軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文鹽酸多柔比星長(zhǎng)效注射徽球的研究體內(nèi)不同時(shí)間的殘留藥量進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明微球體內(nèi)釋放速度較體外快，海藻糖對(duì)PLGA36000制各的微球釋放有一定的調(diào)節(jié)作用，且含海藻糖微球體內(nèi)釋放的波動(dòng)性較小。進(jìn)行了正交試驗(yàn)優(yōu)化了處方和工藝，最優(yōu)處方工藝制備的微球載藥量為907％，包封率為9

2、219％。處方和工藝重現(xiàn)性良好，微球體外可持續(xù)釋放20d左右，符合一級(jí)釋放和Higuchi釋放模型，在大鼠皮下可持續(xù)釋放4d左右。用100萬(wàn)rad劑量對(duì)微球進(jìn)行加co輻射滅菌對(duì)微球穩(wěn)定性無(wú)明顯影響。微球穩(wěn)定性初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明微球?qū)庹彰舾?，?0℃、75％相對(duì)濕度的條件下發(fā)生粘連，而在室溫放置三個(gè)月較穩(wěn)定，提示微球需要進(jìn)行低溫冷藏。以大鼠為模型動(dòng)物，檢測(cè)了微球在動(dòng)物體內(nèi)的釋放行為，同時(shí)比較了靜脈注射DOX溶液、皮下注射DOX溶液和皮下注

3、射DOXMS這三種方式給藥后不同時(shí)問(wèn)點(diǎn)血藥濃度的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DOXMS組和其它兩組比較1麟延長(zhǎng)，c一下降，說(shuō)明微球具有緩釋作用，且可降低全身的血藥濃度。建立了小鼠皮下Lewis肺癌腫瘤模型，將DOx4訂S通過(guò)瘤內(nèi)注射的方式給藥，并選用DOX溶液靜脈繪藥和瘤內(nèi)注射給藥作為陽(yáng)性對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明DOXMS瘤內(nèi)給藥和DOX溶液瘤內(nèi)給藥抑瘤率相當(dāng)，給藥8天后平均抑瘤率均在60％左右，各組腫瘤質(zhì)量與空白對(duì)照組腫瘤質(zhì)量相比均有極顯著性差異DOX

4、溶液靜脈給藥組腫瘤質(zhì)量與空白對(duì)照組相比有顯著性差異，抑瘤率在5004左右。腫瘤病理切片結(jié)果表明DOXMS試驗(yàn)組腫瘤較其他陽(yáng)性對(duì)照組壞死徹底。大鼠注射DOXMS和DOX溶液一個(gè)月后觀察注射部位，并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，結(jié)果表明DOX溶液可引起皮膚壞死潰爛并露出皮下肌肉組織，而皮下注射微球后大鼠皮膚肉眼未見(jiàn)明顯異常，組織病理學(xué)結(jié)果顯示DOXMS可引起周邊皮下組織不同程度的變性或壞死，但刺激性的程度和范圍都較DOX溶液大大減小結(jié)合藥效學(xué)、藥代動(dòng)