利培酮長效注射微球的研究.pdf

1、利培酮為新一代非典型抗精神病藥物，對精神病的陰性癥狀和陽性癥狀均有效，副反應(yīng)輕微，用藥劑量小，安全性好。從給藥劑型來看，目前利培酮多采用普通的片劑，口服溶液等，這些劑型通常必須每天按時服藥，對于精神病患者這一特殊群體而言，有規(guī)律的服藥是比較困難的。本文將利培酮與新型的微球給藥系統(tǒng)相結(jié)合，開發(fā)利培酮緩釋微球給藥系統(tǒng)。該劑型注射后，可維持15天藥效，具有給藥方便，長效，生物利用度高、血藥濃度平穩(wěn)、無肝臟首過效應(yīng)等特點。本文主要的內(nèi)容及結(jié)果如

2、下： 確定了以二氯甲烷為油相采用乳化溶劑揮發(fā)法制備利培酮緩釋微球。在制備利培酮微球的過程中，引入層流乳化的概念，有效緩解了常規(guī)湍流乳化過程中剪切力的不規(guī)律性，制備的微球較圓整均一，這對于控制微球的質(zhì)量是十分有利的。為了有效控制利培酮微球突釋現(xiàn)象，有針對性的在制備過程中加入驟冷步驟和清洗工藝，突釋現(xiàn)象得到顯著改善。本文亦確定了利培酮微球的粒徑，跨距(SPAN)，載藥量等利培酮緩釋微球性質(zhì)表征方法。 本文借助于Statist

3、ica6.0分析軟件中心組合實驗設(shè)計與分析功能，詳細(xì)分析了聚乳酸羥基乙酸(PLGA)濃度，轉(zhuǎn)速，PVA濃度，油水相比例，載藥量等工藝因素對微球粒徑，SPAN，包封率等的影響，考察PLGA濃度，粒徑等影響對利培酮微球釋放的規(guī)律，并最終確定制備利培酮微球的最佳工藝和處方。制備參數(shù)為：聚合物濃度100mg/mL；PVA濃度3％；油水相比例1/5；攪拌轉(zhuǎn)速800r/min；理論載藥量20％。該工藝生產(chǎn)的利培酮微球性質(zhì)為：粒徑25μm；SPAN

4、0.65；載藥量15.5％，外觀光滑圓整。通過采用該工藝連續(xù)制備6批次考察結(jié)果顯示，該工藝成熟穩(wěn)定可用于制備利培酮微球。 以pH7.0及pH7.4的磷酸鹽緩沖液（PBS）作為體外釋放的介質(zhì)，采用動態(tài)透析法測定結(jié)果表明，自制的利培酮微球具有良好的緩釋效果，采用擴散-溶蝕模型和雙指數(shù)模型模擬，r 值均在0.999以上。溫度，pH值，助溶劑等因素對利培酮的體外釋放產(chǎn)生較大的影響。在60 ℃，pH5.0含10％乙醇條件下的加速條件下的

5、釋放曲線與直接體外釋藥曲線相關(guān)性最好，在該條件下可在短時間內(nèi)用于考察利培酮微球體外釋放的考察。 本文優(yōu)化了一種高效液相色譜法(HPLC)測定利培酮活性成分血漿濃度用于利培酮微球體內(nèi)釋放實驗，其家兔體內(nèi)釋放實驗表明：微球在第一天有少量突釋，第4天到第20天維持穩(wěn)定的血藥濃度，緩慢釋放，之后血藥濃度開始下降，該結(jié)果達(dá)到預(yù)期的目的。動力學(xué)計算結(jié)果為：血藥濃度經(jīng)時曲線下面積AUC= 379.8368(ng?d/mL)。與體外釋放實驗結(jié)