ZXH951配伍米索前列醇終止早期妊娠機理初步研究.pdf

1、米非司酮（Ru486，mifepristone，17β羥－11β－（4－二甲胺苯基）－17α－（1－丙炔基）雌甾－4，9－二烯－3－酮）1982年由法國Roussel-Uclaf藥廠首次合成，稱為RU486，商品名為米非司酮。米非司酮具有抗孕激素，抗糖皮質(zhì)激素特性，可直接作用于蛻膜，絨毛，子宮肌層和宮頸，臨床上已成功地應用于終止早期妊娠。我國基于控制人口增長的基本國策，對終止早孕藥物有極大的需求，米非司酮具有安全、有效、作用快、毒性小的

2、特點，但如何減少米非司酮藥物流產(chǎn)后的出血問題，仍是終止早孕藥物研究的焦點。
　　 浙江仙琚藥業(yè)和上海三和生物技術(shù)有限公司聯(lián)合研制了新型的孕激素受體拮抗劑-ZXH951。ZXH951在本所已經(jīng)經(jīng)過了動物實驗，結(jié)果表明ZXH951能有效終止大鼠、金地鼠、家兔及獼猴早孕，其終止早孕效果及毒性與米非司酮相近。獼猴試驗結(jié)果提示，ZXH951在保留米非司酮良好的止孕效果的同時，藥物流產(chǎn)時出血量有所減少，出血時間有所縮短。如能在臨床試驗中得以

3、證實，將取得終止早孕藥物研究新的突破，可能發(fā)展成為新型國產(chǎn)終止早孕的創(chuàng)新藥。臨床Ⅰ期耐受性試驗觀察了人體對該藥的耐受性，臨床Ⅱ期試驗中進行了本試驗，通過觀察ZXH951終止早孕時對性腺軸的影響，并與米非司酮終止早孕時性腺軸變化對照，目的是探討ZXH951在人體終止早孕機理。由于近期美國有文獻報道米非司酮并米索前列醇終止早孕婦女有個例發(fā)生感染性休克死亡，這對米非司酮的安全用藥提出了警示，本試驗首次觀察了米非司酮配伍米索前列醇終止早孕時體液

4、免疫功能的變化，同時也觀察了ZXH951配伍米索前列醇終止早孕時體液免疫功能的變化，從免疫學方面探討抗孕激素類化合物的安全用藥?，F(xiàn)分述如下：
　　 第一部分：ZXH951配伍米索前列醇終止早期妊娠對性腺軸影響
　　 目的：與米非司酮相比較，觀察ZXH951序貫并用米索前列醇片藥物流產(chǎn)過程中垂體-卵巢軸激素水平的變化。
　　 方法：采用化學發(fā)光法檢測受試者服藥前后外周血中卵泡刺激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、

5、催乳激素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）和絨毛膜促性腺激素（β-hCG）水平。
　　 結(jié)果：服ZXH951期間（H0.5-H48）E2、P和β-hCG處于較高水平，無明顯波動。孕囊排出后(H72)E2、P、β-hCG水平明顯下降，第6天（H144）和第8天（H192）仍處于較低水平。服ZXH951期間（H0.5-H48）及服米索前列醇和孕囊排出后（H72）整體FSH、LH水平均無明顯變化，第6天（H144），第

6、8天（H192）有所回升。T、PRL在服ZXH951期間（H0.5-H48）及孕囊排出后（H72）均無明顯的變化。服米非司酮期間P、β-HCG無明顯變化，E2有所升高，孕囊排出后均顯著下降。FSH在服藥期間略有下降，第6，8天又有所回升。T在第6天、第8天有所下降。PRL和LH服藥前后波動不大。
　　 結(jié)論：ZXH951與孕激素受體結(jié)合本身并不改變激素水平，是由于較強抗孕激素作用導致蛻膜變性、壞死、脫落，絨毛損傷，β-hCG分泌

7、減少，繼發(fā)引起妊娠黃體萎縮，P和E2水平下降。
　　 第二部分：ZXH951配伍米索前列醇終止早期妊娠對人體體液免疫功能影響
　　 目的：探討ZXH951、米非司酮配伍米索前列醇終止早孕對人體體液免疫功能的影響。
　　 方法：用免疫化學自動分析儀檢測服藥前后外周血IgA、IgG、IgM、C3和C4含量結(jié)果服ZXH951第72小時、第8天IgA、IgG、IgM、C3和C4與服藥前相比，差異無明顯統(tǒng)計學意義。服米非司

8、酮后第72小時IgA、IgM水平有所下降，與服藥前相比下降有顯著的統(tǒng)計學意義（t=3.28-4.89，P<0.05），第8天IgM仍在低水平。
　　 結(jié)論：ZXH951對早孕婦女IgA、IgG、IgM、C3和C4水平無明顯影響。米非司酮可能影響早孕婦女IgA、IgM水平，對IgG、C3和C4無明顯影響。
　　 第三部分：ZXH951配伍米索前列醇終止早期妊娠對蛻膜和絨毛孕激素受體影響
　　 目的：探討ZXH951