單藥信號檢測的隨機森林算法及聯合用藥信號檢測的兩種基線模型.pdf

1、世界衛(wèi)生組織于上世紀七十年代公布，全球死亡患者中有三分之一并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用藥，將藥害的嚴重性與普遍性開始公開于全世界人民的面前。因此，藥物安全性問題是直接關系到人民健康和國計民生的重大問題。保障廣大人民的用藥安全是國家和政府不可推卸的責任與義務。
　　 隨著我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的迅速發(fā)展，人民群眾對健康水平要求的不斷提高，當前，我國用藥問題的重點已經逐步從保障有藥可用轉變?yōu)槿绾伪Ｕ虾侠碛盟?、安全用藥。合理安?/p>

2、用藥是加強藥品管理，提高用藥質量和醫(yī)療水平的最終目的。但人體即使服用正常劑量的藥物也可能產生難以預期的藥物不良反應，而這種情況正是由個體差異和臨床試驗局限性所致。
　　 藥物不良反應(Adverse Drug Reaction,ADR)監(jiān)測是藥物上市后再評價，進一步確定其安全性的關鍵步驟，其結果不僅關系到藥物的推廣應用，更重要的是保障廣大患者長期的用藥安全。藥物不良反應自發(fā)呈報系統(tǒng)(Spontaneous Reporting S

3、ystem，SRS)是目前國際上ADR監(jiān)測最主要的手段，也是及早發(fā)現ADR信號主要數據來源。
　　 1.單藥信號檢測方法需求
　　 我國目前針對SRS數據庫的信號檢測工作基本上依靠專家人工完成，隨著報表數量的日益增加，對于ADR數據的手工統(tǒng)計分析及專家評價的局限性開始顯現，如主觀偏差、耗時長、效率低下等。
　　 隨著自發(fā)呈報系統(tǒng)的完善、ADR信號監(jiān)測的深入，現有的數據分析方法的缺陷日益顯現。目前，世界主要國家采用

4、的應用于自發(fā)呈報系統(tǒng)數據信號發(fā)現的方法主要包括頻數方法與貝葉斯方法。頻數方法有成比例報告比值比法(Proportional ReportingRatio，PRR)、報告比數比法(Reporting Odds Ratio，ROR)及英國藥品和保健產品管理局采用的綜合標準法；貝葉斯方法包括貝葉斯判別可信區(qū)間遞進神經網絡方法(Bayesian Confidence Propagation Neural Network，BCPNN)與多參數經驗

5、性貝葉斯伽瑪泊松分布縮減法(Multi-Item Gamma Passion Shrinker，MGPS)。
　　 頻數方法雖然計算簡單，但探索不良反應信號的準確性很大程度上依賴可疑藥物有關的不良反應報告的數量，如果數據庫中報告的數量很少，信號探索的準確性會大大降低；且容易受個別極小值的影響，結果波動較大、不夠穩(wěn)定，并且存在一定的假陽性率和假陰性率。對于該類方法，一個很重要的適用條件就是在數據庫中各種不同類型的不良反應報告構成應

6、該是相對穩(wěn)定的，而在實際中往往很難達到。
　　 貝葉斯方法是以先驗概率分布對可疑藥物和可疑不良反應之間的關系進行分析和描述，而根據先驗分布的選擇不同檢測到的信號具有很大的差異性。雖然BCPNN國際上應用的最廣泛，并且該方法結果相對穩(wěn)定，相對ROR和PRR而言，假陽性率低，是國際上目前比較公認的一種信號檢測方法。但是該方法的神經網絡構建相對困難、工作量也很大，同時貝葉斯方法在一定程度上受主觀因素的影響較大，EPvanPuijenb

7、roek,A Bate[1]等人曾對各種方法做了平行的比較，特別指出用BCPNN作為參照的缺點是BCPNN并非金標準，產生的信號有些是假陽性，被排除的藥物-不良反應組合中有些是真陽性。
　　 目前國內對于ADR監(jiān)測數據的信號檢測方法的研究，尚處于起步階段。關于ADR監(jiān)測的文獻以病例報道和統(tǒng)計描述為主，而運用數據挖掘技術進行信號檢測研究，則以借鑒國外信號檢測方法為主，缺乏針對我國藥物不良反應數據特點的有效的信號檢測方法，尤其缺乏對

8、數據庫中聯合用藥信號進行檢測的方法。
　　 本文為了能夠達到快速準確進行預警預報，在單藥信號檢測過程中引進隨機森林算法，并以監(jiān)測數據庫中選取多個權衡變量來準確評價組合的重要性。在傳統(tǒng)的單藥信號檢測過程中，僅僅考慮到該數據中的藥物和不良反應兩個變量，很多信息未被充分利用，例如關聯性評價、嚴重程度等與該組合密切相關的變量。遺漏這些信息在一定程度上等于忽視了藥理學上的合理性和實際用藥過程當中的時間合理性。此外，由于自發(fā)呈報系統(tǒng)本身存在

9、的問題，很多缺失值在傳統(tǒng)的方法中根本無法填補，隨機森林算法可針對缺失值的處理方法，這就進一步彌補了數據本身存在的一些問題。
　　 2.聯合用藥信號檢測方法的需求
　　 2009年4月20日國家藥監(jiān)局發(fā)布的第21期《藥品不良反應信息通報》中指出，用藥不當是導致問題的主要因素，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉死亡者中，54％存在聯合用藥情況；清開靈注射劑死亡者中，聯合用藥情況更高達81％。
　　 ADR信號檢測一直只關注單藥

10、引起單個不良反應，這就導致了聯合用藥的不良反應被人忽視，而國家衛(wèi)生部公布的患者死亡中的由聯合用藥引起的高比例(1/3)死亡，讓聯合用藥的信號預警成了亟待解決的問題。
　　 聯合用藥交互作用(Drug-Drug Interactions，DDI)是指同時服用兩種或以上藥物時，一種藥物影響到其它藥物的效果，從而導致藥代動力學和藥效學的參數改變，可表現為協(xié)同或拮抗作用，或影響到原有藥物不良反應[2]。
　　 聯合用藥交互作用在

11、上市前只限于傳統(tǒng)臨床試驗，并受到合并藥物數量的限制；上市后通過藥物不良反應自發(fā)呈報系統(tǒng)進行監(jiān)測。雖然聯合用藥報告數量相對較少，但是由交互作用引起的ADR大約占到全部ADR的6％-30％[2]不等，而聯合用藥不良反應信號檢測方法國內尚無相關研究。因此，應用統(tǒng)計學模型進行DDI信號挖掘，對于提高聯合用藥信號檢測的科學性，避免因藥物交互作用而引起大規(guī)模藥害事件的發(fā)生，及保障人群的用藥安全具有重大探索性意義。
　　 因此，本文介紹了兩種