結直腸癌遺傳易感性的分子流行病學研究.pdf

1、浙江大學博士學位論文結直腸癌遺傳易感性的分子流行病學研究姓名：金明娟申請學位級別：博士專業(yè)：勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學指導教師：陳坤20070518浙江大學博士學位論文結直腸癌遺傳易感性的分子流行病學研究摘要背景與目的結直腸癌與肺痛、乳腺癌并列為目前世界上最常見的三大惡性腫瘤，并且在世界范圍內它的發(fā)生仍呈現穩(wěn)定的增長趨勢。結直腸癌的發(fā)生存在著明顯的地域差異：呈現與工業(yè)化進程和經濟發(fā)達水平相一致的階梯分布，即由發(fā)達國家一一次發(fā)達國家一一發(fā)展中國

2、家逐級下降。我國雖屬低發(fā)國家，但髓著社會經濟的穩(wěn)步發(fā)展增長明顯。YangL等估計2005年我國的結直腸癌年齡標化發(fā)病率男性和女性將分別達到15，0／10萬和9。7／10萬，屆常見惡性腫瘤發(fā)病宰第5位。結直腸癌是至今遺傳背景最強、研究最為深入的一類惡性腫瘤，僅約5％的結直腸癌的發(fā)生是典型的單基因病。絕大部分結直腸癌的發(fā)生發(fā)展是～個多步驟、多階段，多基囡參與的過程是外在的環(huán)境因素和機體內在的遺佶因素相互作用的結果。機會性因素和環(huán)境因素至少可

3、以解釋70％的散發(fā)性結直腸癌的發(fā)生。然而接觸同樣的環(huán)境致癌園子，并不是所有的個體都會發(fā)生癌癥，每個個體都有特異的遺傳易感性，基因組水平的差異即基因多態(tài)性是遺傳易感性的物質基礎。目前有關人類疾瘸易感性的評價研究主要的候選基因有DNA修復基圓、外源化合物代謝及解毒基因、激素代謝基因、信號傳導基因、受體基因、免疫和炎癥反應調節(jié)基因、介導營養(yǎng)因素基因、參與氧化過程的基因、細胞周期控制基因和細胞死亡控制基園等10個大類。其中，DNA修復基因由于其

4、對細胞基因組的完整和穩(wěn)定至戔重要，居于首位；而P53通路則在DNA修復、信號傳導、細胞周期調節(jié)和誘導凋亡等多個進程中都起重要作用。體系中單個或多個基因多態(tài)性的積累可影響功能的正常發(fā)揮而使機體對結直腸癌的易感性發(fā)生改變?；诖?，主要的研究假設有：DNA修復通路中關鍵園子的編碼基因(OGGI、XRCCI、XPD和XRCC3)常見位點多態(tài)性單獨或聯臺作用與散發(fā)性結直腸癌易感性有關并且與不同結直腸癌亞型(根據病理部位、發(fā)病年齡和性別等分組的關系

5、既有共性又有特異性；F53通路中功能性園子(F53)和最重要的調節(jié)因子(MDM2)的編碼基因單個或多個位點多態(tài)性的聯合作用與結直腸癌易感性有關；由于P53通路與細胞內多個進程廣泛關聯，其與DNA修復體系共同的多個基因多態(tài)性的聯合與結直腸癌的易感性也可能存在關聯；遺傳因素(基因多態(tài)性)與環(huán)境暴露(吸煙、飲酒等)在結直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中可能存在聯合作用。為驗證上述研究假設研究以我國結直腸癌高發(fā)縣——浙江省嘉善縣為研究現場t采用自然人群為基