流行病學實驗流行病學

1、1,,,,,,,公共衛(wèi)生學院 流行病學教研室,實驗流行病學Experimental epidemiology,,,2,3,,,,,,4,,,實踐是檢驗真理的唯一標準實驗是驗證假設的最好方法,5,,,實驗流行病學,,例一：為評價一種治療流感新藥的療效，某醫(yī)藥公司選擇1

2、00名流感患者作為研究對象。結果發(fā)現(xiàn)100名患者服藥7天后痊愈率為95%。,結論：此藥效果非常好。 ？？？,6,,,實驗流行病學,,結論：該新藥對癌癥有很好的治療效果,7,,,,影響疾病轉歸的因素病情的好轉 ====治療有效,,除治療的特異作用外，影響疾病轉歸的因素疾病自然轉歸的作用（病情 年齡等） 急性丙肝 30%回歸中位作用 血壓 血糖 體溫治療的非特異安

3、慰劑作用 面肌功能失調(diào) 磨牙 64%,8,,,,影響疾病轉歸的因素,治療開始 時間 轉歸,,,,,疾病自然轉歸的作用,回歸中位作用,治療的非特異性安慰作用,特異治療作用,,9,,,,,,,10,,基本原則,,實驗流行病學主要講授內(nèi)容,概述 設

4、計與實施 資料收集與分析 偏倚及其控制 優(yōu)缺點及注意的問題,實驗流行病學研究,基本特點,公共衛(wèi)生學院 流行病學教研室,11,學習目標,【掌握】流行病學實驗研究的概念、特點、 類型、用途；設計的基本原則【熟悉】設計與實施步驟、評價指標；優(yōu)點與局限性,12,,,,

5、第一節(jié) 實驗流行病學—概述,發(fā)展簡史概念基本特點研究類型,公共衛(wèi)生學院 流行病學教研室,13,,發(fā)展簡史實驗室：動物研究傳染病流行規(guī)律 走出實驗室：人群實驗 理論和方法的成熟,14,1. 18世紀（起始階段） James Lind vitC與壞血病開

6、創(chuàng)了流行病學臨床試驗的先河,1747年，為改善遠洋艦船的衛(wèi)生做出貢獻的英國海軍外科醫(yī)生。他進行了一項相當于流行病學實驗（盡管人數(shù)很少）的研究，證實新鮮水果檸檬和柑橘等可預防壞血病。,15,20世紀初Goldberg關于糙皮病的治療試驗。隨機對照實驗之父一般認為是B.Hill,它設計的鏈霉素治療肺結核效果評價方案,16,2．20世紀　發(fā)展迅速　　　 隨機化概念　　多中心臨床試驗（1944年）

7、 疫苗效果的考核…3．20世紀60年代后，蓬勃發(fā)展時期 新藥的臨床試驗（FDA） 社區(qū)試驗，較著名的如美國國立腫瘤研究所資助的戒煙社 區(qū)干預試驗。 1979年前后，中國醫(yī)學科學院衛(wèi)生研究所在東北某地區(qū)開 展向人群投硒制劑以預防克山病的現(xiàn)場實驗。,17,應用范圍的擴大 傳染病 慢性非傳

8、染性疾病：心腦血管疾病、腫瘤、 糖尿病、出生缺陷等 意外傷害 衛(wèi)生管理 健康促進,18,,,,,概念—實驗流行病學是通過比較給與干預措施后的實驗組人群與對照組人群的結局，從而判斷干預措施效果的一種前瞻性研究方法。又稱為干預研究（intervention study）, 流行病學實驗（Epidemiological experiment）研究等,

9、公共衛(wèi)生學院 流行病學教研室,第一節(jié) 概 述,,,施加或清除,,19,,,,,,,,,,20,,,,基本特點—實驗流行病學,第一節(jié) 概 述,前瞻,干預,隨機,對照,干預在前，效應在后,,人為施加一種或多種干預處理,,采

10、用隨機方法將研究對象隨機分配,,有均衡或可比的對照組,,“真實驗 ”,,“類實驗 ”,21,,,正常人群,,,現(xiàn)場試驗field trial,根據(jù)研究對象的特征,,社區(qū)人群,,,社區(qū)試驗community trial,,患 者,,,臨床試驗clinical trial,研究類型,22,,,,第二節(jié) 實驗流行病學研究—設計基本原則與步驟,研究設計基本原則 隨機(randomization) 對照(control) 盲法 (b

11、linding) 重復 (replication)基本步驟,公共衛(wèi)生學院 流行病學教研室,23,,前瞻隨機對照 干預,,真實驗true experiment,根據(jù)具備設計的基本特征,未隨機分組或缺乏平行的對照組,,類實驗（半實驗）semi-experim

12、ent,24,臨床試驗的分期,Ⅰ期臨床試驗 初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗一小組（10－30）人，確定安全劑量、副作用，制定給藥方案Ⅱ期臨床試驗 治療作用初步評價階段100－300人隨機盲法對照試驗，初步有效性、安全性評價Ⅲ期臨床試驗 治療作用確證階段多中心RCT，有效性、安全性、副作用進一步評價Ⅳ期臨床試驗 新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段上市后監(jiān)測（長期效果、遠期副作用等）,藥品注冊管理

13、辦法,25,,第二節(jié) 設計基本原則與步驟,包括14個基本內(nèi)容,確定對照的方式,盲法的應用,確定實驗觀察期限,對象的隨訪和資料收集,選定結局變量及其測量方法,確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng),確定統(tǒng)計分析方法,明確研究目的,確定研究和設計類型,選擇研究現(xiàn)場,確定樣本量,選擇研究對象,確定干預措施,隨機化分組,influ,26,,第二節(jié) 設計基本原則與步驟,人口相對穩(wěn)定，流動性小，有足夠數(shù)量 預期結局事件（如疾?。┰谠摰貐^(qū)有較高而穩(wěn)

14、定的發(fā)生率 評價疫苗的免疫學效果，選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū) 較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件，診斷水平較好，衛(wèi)生防疫保健機構比較健全等 領導重視，群眾愿意接受,選擇實驗現(xiàn)場,27,,第二節(jié) 設計基本原則與步驟,對干預措施有效研究對象的代表性好預期結局事件發(fā)生率較高容易隨訪的人群 干預措施對其有益或至少無害依從性好、樂于接受并堅持試驗,選擇研究對象,28,,第二節(jié) 設計基本原則與步驟,干預措施實施前、后研究人群中研究

15、事件的發(fā)生率實驗組和對照組結局事件比較指標數(shù)據(jù)差異的大小第I型（α）錯誤出現(xiàn)的概率第II型（β）錯誤出現(xiàn)的概率單側檢驗或雙側檢驗研究對象分組數(shù)量 ???,樣本量確定,29,29,估計樣本量,,非連續(xù)變量樣本量估計,連續(xù)變量樣本量估計,30,,第二節(jié) 設計基本原則與步驟,包括14個基本內(nèi)容,確定對照的方式,盲法的應用,確定實驗觀察期限,對象的隨訪和資料收集,選定結局變量及其測量方法,確定基線數(shù)據(jù)，

16、建立監(jiān)測系統(tǒng),確定統(tǒng)計分析方法,明確研究目的,確定研究和設計類型,選擇研究現(xiàn)場,確定樣本量,選擇研究對象,確定干預措施,隨機化分組,31,,,,第二節(jié) 設計基本原則與步驟,32,,第二節(jié) 設計基本原則與步驟,簡單隨機化法,,3~6歲乙肝疫苗,優(yōu)點：簡單易行,,33,,第二節(jié) 設計基本原則與步驟,分層隨機化法,,優(yōu)點：增加組間均衡性，提高實驗效率,34,中華傳染病雜志 1997;15(4):214,氟羅沙星與氧氟沙星治

17、療細菌性尿道感染的臨床研究,,35,,,第二節(jié) 設計基本原則與步驟,36,,,,,,,第二節(jié) 設計基本原則與步驟,確定對照的方式,標準對照,交叉對照,自身對照,以現(xiàn)行最有效或臨床上最常用的藥物或治療方法作為對照臨床上最常用的一種對照形式,placebo不加任何有效成分,但外形 顏色等與試驗藥物或制劑極為相近. 限于那些目前尚無有效藥物治療的疾病。,按隨機方法將研究對象隨機分為甲、乙兩組?！滓覂山M的干預措施對換。最后分析

18、和比較療效。,實驗前后以同一群人作對比盲法,安慰劑對照,37,Example：抗高血壓藥物降壓效果的交叉試驗,38,,,第二節(jié) 設計基本原則與步驟,39,,,第二節(jié) 設計基本原則與步驟,40,盲法的實施,用盲法對受試者隨機編碼，隨機分組藥物編碼分配、包裝保存盲底文件，準備應急信件分次揭盲：,第一次：實驗中止，數(shù)據(jù)錄入鎖定后，公布分組情況第二次：數(shù)據(jù)分析完成，總結報告形成后，公布處理內(nèi)容,41,,,實驗流行病學主要

19、講授內(nèi)容,概述 設計與實施 資料收集與分析 偏倚及其控制 優(yōu)缺點及注意的問題,實驗流行病學研究,42,第三節(jié) 資料的收集與分析,1、收集資料前，應該根據(jù)研究目的設計不同的調(diào)查表，在實施過程中仔細記錄調(diào)查表中的各項內(nèi)容。 2、收集資料的方法有訪問法、信訪法或電話訪問法，對于住院病人可用訪問法收集所需的資料，門診病人可用信訪法或電話訪問法。 3、要對研究的全過程實行質(zhì)量控制。資料收集后首先要對資料進行仔細核對，

20、然后確定分析指標和分析方法。,43,一般情況的描述：計量資料可用均數(shù)± 標準差；假設檢驗： 計量資料可用t檢驗或F（方差）分析，大樣本符合正態(tài)分布的資料可用u檢驗； 計數(shù)資料可用χ2 檢驗或非參數(shù)檢驗。結合臨床知識、流行病學原理做出推斷。,第三節(jié) 資料的收集與分析,44,,,第二節(jié) 設計基本原則與步驟,45,45,有效率=治療有效人數(shù)/治療總例數(shù)治愈率= 治愈人數(shù)/治療總例數(shù)病死率=因某病死亡人數(shù)

21、/某病受治療人數(shù)N年生存率=N年存活病例數(shù)/某病接受治療人數(shù)不良事件發(fā)生率=發(fā)生不良事件例數(shù)/治療例數(shù),臨床療效評價指標,46,46,相對危險度降低(relative risk reduction, RRR),絕對危險度降低(absolute risk reduction, ARR),需治療人數(shù)(number needed to treat, NNT),47,47,保護率(protective rate, PR)=(對照組發(fā)病率-

22、試驗組發(fā)病率)/對照組發(fā)病率效果指數(shù)(index of effectiveness, IE)=對照組發(fā)病率/試驗組發(fā)病率抗體陽性率=抗體陽性人數(shù)/檢查總人數(shù),預防措施效果評價指標,48,,,,,,,,,,,慢性非傳染性疾病評價指標常用中間結局變量： 人群認知、態(tài)度、行為改變 行為危險因素變化，如控煙、合理膳食、體育運動、高危人群的生活指標等 生存質(zhì)量變化，包括生理機能、心理機能、社會機能、疾病癥狀體征、對健康感

23、受和滿意程度等主要方面 干預投入、產(chǎn)出效果評價等,現(xiàn)場試驗研究—資料收集與分析,49,簡便但可能損失大量細節(jié)信息，影響研究的效率,定性療效 qualitative responses,兩級分類,多級分類,有效（無效）；緩解（未緩解）,淋巴細胞性淋巴瘤的化療 完全緩解： 部分緩解： 無 變 化： 病情進展：,淋 巴 瘤： 四周以內(nèi)所有腫塊消失心肌梗塞： 存活一

24、年以上高 血 壓： 四周以內(nèi)血壓降至160/90以下肺 結 核： X 線檢查有明顯改善,病灶完全消失病灶總面積有50%縮小，無新病灶出現(xiàn)病灶總面積縮小不足50%，或增大不足25%病灶總面積增大25%，或有新病灶出現(xiàn),實驗效應的判斷標準:,50,能充分利用實測信息，準確性高應盡可能與基線數(shù)據(jù)進行比較：差值 = 治療后-治療前

25、 比值 = 治療后/治療前,定量療效 quantitative responses,Lebrec 1980,51,,,,,,,,,,,例1：國產(chǎn)血源性乙型肝炎疫苗接種后9年效果評價 （中華預防醫(yī)學雜志，1998；32（4）：205 ）。,（一）目的,采用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗方法，觀察乙型肝炎疫苗接種后9年效果。,應 用 實 例,52,,,,,,,,,,,（二）對象,1986年4月，

26、經(jīng)篩檢ALT（丙谷轉氨酶）在正常范圍，HBV3項指標（HBsAg、抗-HBs和抗-HBc）全陰性者180名，單項抗-HBs低水平（2.1≤S/N＜10＝者85名，共265名5～9歲小學生作為研究對象。,53,,,,,,,,,,,（三）方法,1、分組 用隨機數(shù)字表分組，雙盲條件下，疫苗組126人，安慰劑135,2、預防接種 0，1，6方案,3、隨訪和實驗室檢測,54,,,,,,,,,,,（四）觀察的標準,1、HBV感染2、病例診斷

27、3、自然加強4、無、弱應答,55,,,,,,,,,,,（五）結果,1、資料的完整性 9年，應查261人，實查211人，失訪50人，失訪率19.2%。2、疫苗免疫效果 抗-HBs陽性率 65.3%，5.47%3、在9年觀察期間，疫苗和安慰劑組HBV感染情況HBV人年感染率，1.72%（16/931）,9.25%(72/778),保護率81.4%,56,,,,第四節(jié) 實驗流行病學—偏倚及其控制,排除退出不合格不依從失訪

28、,公共衛(wèi)生學院 流行病學教研室,57,,,,第五節(jié) 實驗流行病學—優(yōu)點與局限性及注意的問題,優(yōu)點和缺點注意問題,公共衛(wèi)生學院

29、 流行病學教研室,58,（一）主要優(yōu)點1、實驗設計嚴格2、偏倚發(fā)生的可能性小3、因果論證強度高4、有助于了解疾病的自然史，并且可以獲得一種干預與多種結局的關系。,59,（二）存在缺點1、實驗的依從性有時難以保證2、結論的外推受到影響3、研究實施的難度大4、費用常較觀察性研究高5、容易涉及倫理道德問題,back,60,,,第五節(jié)—優(yōu)缺點及注意的問題,注意問題,醫(yī)學倫理問題可行

30、性問題隨機化分組問題報告研究結果要注意的問題 CONSORT指南：試驗報告統(tǒng)一標準,61,61,http://www.chictr.org/cn/,62,小結,流行病學實驗研究的概念、特點、 類型設計的基本原則設計與實施步驟、評價指標；優(yōu)點與局限性,63,思考題：臨床試驗與前瞻性隊列研究有何異同點？如何理解臨床試驗的原則？,64,,,65,,,66,,,感謝大家的支持和合作！,lxb@wfmc.edu.cn,