章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)

1、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué),Experimental Epidemiology,第六章,…,流行病學(xué)的研究方法,James Lind:12名得了壞血病的水手平均分成6組,其中一組每天吃兩個(gè)橙子一個(gè)檸檬，其他組分別服用蘋果汁、稀硫酸、醋、海水、大麥水。 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)是20世紀(jì)發(fā)展起來(lái)的:早期在實(shí)驗(yàn)室用動(dòng)物模擬傳染病流行規(guī)律。 Bradford Hill1938年美國(guó)耶魯大學(xué)PAUL教授第一次提出了臨床流行病學(xué)Bradford Hill在1951年

2、發(fā)表了題為“The clinical trial”的論文，較系統(tǒng)地論述了臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和分析，1962年，他又出版了第一部有關(guān)臨床試驗(yàn)的著作《statistical methods in clinical and preventive medicine》。,引言,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)（experimental epid-emiology）亦稱流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)（epidemiological experiment），是通過(guò)比較給予干預(yù)措施后的試驗(yàn)組

3、人群與對(duì)照組人群的結(jié)局，判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究方法，所以又稱干預(yù)研究。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)常用的研究方法包括臨床試驗(yàn)、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)。,引言,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)（experimental epid-emiology）亦稱流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)（epidemiological experiment），是通過(guò)比較給予干預(yù)措施后的試驗(yàn)組人群與對(duì)照組人群的結(jié)局，判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究方法，所以又稱干預(yù)研究。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)常用的研究方法包括臨床試

4、驗(yàn)、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)。,引言,第一節(jié) 概述,一、定義 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)是指研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的研究方案將研究對(duì)象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)試驗(yàn)組人為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察該因素的作用結(jié)果，比較和分析兩組或多組人群的結(jié)局，從而判斷處理因素的效果。,第一節(jié) 概述,一、定義為了確保研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性，研究者必須預(yù)先做好試驗(yàn)設(shè)計(jì)，保證研究過(guò)程和研究結(jié)果的科學(xué)性。在醫(yī)學(xué)研究中，可根據(jù)研究對(duì)象的屬性把實(shí)驗(yàn)

5、性研究分為基礎(chǔ)性實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群實(shí)驗(yàn)。一般人群實(shí)驗(yàn)稱為流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)。,目標(biāo)人群,,隨機(jī)分組,隨訪觀察,,,二、基本特點(diǎn)屬于前瞻性研究 有嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì) 類實(shí)驗(yàn)？隨機(jī)對(duì)照有人為施加的干預(yù)措施或研究因素,,三、主要類型 根據(jù)研究目的和研究對(duì)象分為臨床試驗(yàn)、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)三種類型 臨床試驗(yàn)（clinical trial）以病人為研究對(duì)象，用于評(píng)價(jià)藥物或治療方案的效果，也還可用于觀察藥物的不良反應(yīng)。,,現(xiàn)場(chǎng)試

6、驗(yàn)（field trial）在某一特定的環(huán)境下，以自然人群為研究對(duì)象，常用于評(píng)價(jià)疾病預(yù)防措施的效果。 社區(qū)試驗(yàn)（community trial）以社區(qū)人群整體為干預(yù)單位，常用于評(píng)價(jià)不易落實(shí)到個(gè)體的干預(yù)措施的效果。,,四、主要用途驗(yàn)證假設(shè) 通過(guò)干預(yù)試驗(yàn)減少危險(xiǎn)因素的暴露水平，驗(yàn)證危險(xiǎn)因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素，如粉塵、化學(xué)物質(zhì)、放射線等的有害作用。,,評(píng)價(jià)疾病防治效果 用于評(píng)價(jià)預(yù)防性措施，如疫苗接種預(yù)防傳染病，飲

7、食調(diào)節(jié)、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等綜合措施預(yù)防心血管疾病的效果；也可用于評(píng)價(jià)治療措施的效果。此外，在外傷或慢性病康復(fù)過(guò)程中可以評(píng)價(jià)某種康復(fù)措施或綜合康復(fù)措施的效果。,第二節(jié) 臨床試驗(yàn),一、臨床試驗(yàn)的概念和目的 概念：臨床試驗(yàn)是以病人為研究對(duì)象，按照隨機(jī)的原則分組，評(píng)價(jià)臨床各種治療措施有效性的方法。,目的：對(duì)新藥進(jìn)行研究：新藥在取得新藥證書前必須經(jīng)過(guò)臨床研究，確認(rèn)安全有效后，才能被批準(zhǔn)進(jìn)行批量生產(chǎn)，進(jìn)入市場(chǎng)廣泛應(yīng)用。

8、對(duì)目前臨床上應(yīng)用的藥物或治療方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，從中找出一種最有效的藥物或治療方案。,二、臨床試驗(yàn)的分期I期臨床試驗(yàn) 新藥在實(shí)驗(yàn)室經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)安全有效后，經(jīng)批準(zhǔn)才能進(jìn)行。I期臨床試驗(yàn)是在一個(gè)小組（10～30例）病人身上進(jìn)行臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)，觀察人體對(duì)藥物的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，確定安全劑量范圍，觀察藥物的副作用等，為制定給藥方案提供依據(jù)。,II期臨床試驗(yàn) 應(yīng)用100～300例病人作研究對(duì)象，以隨機(jī)對(duì)照盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)藥

9、物的有效性、適應(yīng)證和不良反應(yīng)，推薦臨床用藥劑量。,III期臨床試驗(yàn) 多中心（>3）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究對(duì)象1000～3000人，進(jìn)一步確定有效性，適應(yīng)證，藥物間的相互作用，監(jiān)測(cè)副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較。,IV期臨床試驗(yàn) 新藥被批準(zhǔn)上市后開展的進(jìn)一步研究，監(jiān)測(cè)、觀察不同人群用藥效果、藥物的新的適應(yīng)證、藥物間的相互配伍及療效，并觀察藥物的遠(yuǎn)期或罕見的不良反應(yīng)。,三、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)（一）具有實(shí)驗(yàn)性研究的特性對(duì)照的原則 隨機(jī)化的原

10、則盲法原則重復(fù)原則,（二）研究對(duì)象具有特殊性 對(duì)象是病人，個(gè)體之間生理特點(diǎn)、心理特點(diǎn)、文化水平及所處的自然和社會(huì)環(huán)境不同，疾病的嚴(yán)重程度、病變部位、病變范圍大小不同。治療反應(yīng)和臨床表現(xiàn)因個(gè)體差異而不同。研究對(duì)象的個(gè)體差異不僅影響疾病的表現(xiàn)，也可影響治療結(jié)果。因其心理狀態(tài)、文化和經(jīng)濟(jì)水平等，還可影響病人對(duì)研究的依從性。,（三）要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題《赫爾辛基宣言》：凡涉及人的生物醫(yī)學(xué)試驗(yàn)，必須遵循科學(xué)的原則。應(yīng)建立在足夠的實(shí)驗(yàn)室

11、和動(dòng)物試驗(yàn)及科學(xué)文獻(xiàn)認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)之上。應(yīng)證實(shí)安全有效后，才能用于臨床研究。研究之前向受試者提供口頭或書面的試驗(yàn)信息，如試驗(yàn)?zāi)康?、預(yù)期效果、受試者可能被分配到不同的組別及可能發(fā)生的問(wèn)題，并獲得知情同意。,（四）要科學(xué)評(píng)價(jià)臨床療效真實(shí)性可靠性實(shí)用性,四、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）是將研究人群隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，將研究者所控制的措施施加給試驗(yàn)人群后，隨訪觀察并比

12、較兩組人群的結(jié)局，以判斷干預(yù)措施的效果。,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有以下幾個(gè)特點(diǎn)：研究對(duì)象分組時(shí)必須采取隨機(jī)原則必須設(shè)立對(duì)照，并做可比性檢驗(yàn)試驗(yàn)的方向是前瞻性的最好使用盲法觀察結(jié)果,試驗(yàn)步驟（一）制訂試驗(yàn)計(jì)劃：明確試驗(yàn)的目的明確試驗(yàn)對(duì)象的具體要求和來(lái)源：標(biāo)準(zhǔn)及代表性。明確規(guī)定研究因素：藥物的劑量、時(shí)間和療程、給藥途徑。確定觀察指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)，客觀及定量。確定隨訪觀察時(shí)間及如何進(jìn)行資料的收集：資料的整理和分析,

13、（二）確定研究人群必須使用統(tǒng)一的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，以確保試驗(yàn)組和對(duì)照組的可比性。入選的研究對(duì)象應(yīng)能從試驗(yàn)中受益。盡可能選擇已確診的或癥狀和體征明顯的病人做研究對(duì)象。盡可能不用孕婦作為研究對(duì)象。盡量選擇依從者作研究對(duì)象。,（三）樣本含量的確定 1、決定樣本量大小的因素：計(jì)數(shù)資料：以治愈率、有效率、緩解率、生存率等為分析指標(biāo)時(shí)，頻率越低，所需樣本量越大。計(jì)量資料：兩組結(jié)局事件指標(biāo)的數(shù)值差異越小，樣本量越大。檢驗(yàn)的顯著水平α

14、和檢驗(yàn)效能1-β： α和β越小，需樣本量越大。單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn),,2、樣本量的計(jì)算公式 計(jì)數(shù)資料,P=(Pc+Pe)/2,,,,,,計(jì)量資料,,,,表6-1 不同α或β水平的zα和zβ值的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差簡(jiǎn)表,*雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Zβ與單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)相同,3、注意問(wèn)題以上計(jì)算所得的N是一組人群的大小，如果兩組，則為2N?？紤]到可能失訪，應(yīng)增加10-15%作為實(shí)際應(yīng)用的樣本量。,（四）設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照1、影響研究效應(yīng)的主要因素不能預(yù)知的

15、結(jié)局：人類生物學(xué)個(gè)體因素從不同方向影響結(jié)局。一般人口特征：年齡、性別、種族等。機(jī)體的免疫狀態(tài)機(jī)體的遺傳因素精神心理狀態(tài)等。疾病的自然史：自愈霍桑效應(yīng) 有利的影響。安慰劑效應(yīng) 正向的效應(yīng)。潛在的未知因素的影響,（四）設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照2、常用對(duì)照方法標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照或稱陽(yáng)性對(duì)照：注意不要用對(duì)癥藥物或保健食品做為對(duì)照。安慰劑對(duì)照或稱陰性對(duì)照：安慰劑是指沒(méi)有任何藥理作用的物質(zhì)，常用的物質(zhì)有淀粉、乳糖、生理鹽水等。要注意：與試驗(yàn)藥物

16、盡可能相同，而且無(wú)害，以便盲法。要掌握安慰劑的使用指征，應(yīng)限在目前尚無(wú)有效藥物治療的疾病中，或使用安慰劑，對(duì)病情和預(yù)后影響小者。,（四）設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照2、常用對(duì)照方法交叉對(duì)照：這是一種特殊的對(duì)照方式，按隨機(jī)方法將研究對(duì)象分為甲、乙兩組，甲組先用試驗(yàn)藥，乙組先用對(duì)照藥。第二階段調(diào)換順序。設(shè)立此中對(duì)照的目的：研究藥物應(yīng)用先后順序?qū)χ委熃Y(jié)果的影響研究藥物最佳配伍方案互相對(duì)照：無(wú)專門對(duì)照，互相對(duì)照。自身對(duì)照：不分組，在同一研究對(duì)象

17、中進(jìn)行試驗(yàn)和對(duì)照，如比較用藥前后體內(nèi)某些指標(biāo)的變化;或研究皮膚科用藥是左右肢體互為對(duì)照。,（五）隨機(jī)分組：隨機(jī)分組的原則：隨機(jī)化是為了使對(duì)照組與試驗(yàn)組具有可比性，提高研究結(jié)果的真實(shí)性，減少偏倚。隨機(jī)分組的方法：簡(jiǎn)單隨機(jī)法：簡(jiǎn)單隨機(jī)法的應(yīng)用和操作簡(jiǎn)單，但分配到各組的樣本量可能不同，如各組差異較大需要調(diào)整。多中心分組和樣本多，不適用。,（五）隨機(jī)分組：隨機(jī)分組的方法：②區(qū)組隨機(jī)法：當(dāng)研究對(duì)象人數(shù)較少，而影響試驗(yàn)結(jié)果的因素又較多，簡(jiǎn)

18、單隨機(jī)化不易使兩組具有較好的可比性時(shí)，可以采用本法。其基本方法是將條件（如年齡、性別、病情）相近的一組試驗(yàn)對(duì)象作為一個(gè)區(qū)組，每一區(qū)組內(nèi)的研究對(duì)象（4-6）數(shù)量相等，然后應(yīng)用簡(jiǎn)單隨機(jī)分配方法將每個(gè)區(qū)組內(nèi)的研究對(duì)象進(jìn)行分組。③分層隨機(jī)法：按照對(duì)治療效果影響較大的特征（如年齡、性別、病情、臨床分型等）進(jìn)行分層，再運(yùn)用簡(jiǎn)單隨機(jī)方法將每層內(nèi)的研究對(duì)象分到治療組和對(duì)照組。,（六）盲法的應(yīng)用單盲：研究對(duì)象不知分組情況。雙盲：研究對(duì)象、研究者不知

19、分組情況。應(yīng)注意：防止破盲保證試驗(yàn)對(duì)象安全不適用于危重病人，有特殊副作用者容易破盲三盲： 研究對(duì)象、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況。這種方法理論上偏倚可減少，但削弱了科研監(jiān)督，安全性得不到保證。,（七）資料的收集與分析：1、收集資料 收集資料前，應(yīng)該根據(jù)研究目的設(shè)計(jì)不同的調(diào)查表，在實(shí)施過(guò)程中仔細(xì)紀(jì)錄調(diào)查表中的各項(xiàng)內(nèi)容。收集資料的過(guò)程，就是填寫調(diào)查表、記錄和收集體檢或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果的過(guò)程，其方法有訪問(wèn)法、信訪法或電話訪問(wèn)法。

20、,2、整理資料 整理資料是依據(jù)研究目的和設(shè)計(jì)對(duì)研究資料的完整性、規(guī)范性和真實(shí)性進(jìn)行核實(shí)，并進(jìn)一步錄入、歸類，使其系統(tǒng)化、條理化，便于進(jìn)一步分析。需要注意的是，要對(duì)進(jìn)入研究的所有對(duì)象的資料都應(yīng)該進(jìn)行整理，與研究目的相關(guān)聯(lián)的正、反兩方面資料都應(yīng)當(dāng)選取，不能只選用與預(yù)期結(jié)果相符合的所謂“有用資料”。,資料整理時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題⑴不合格（ineligibility)的研究對(duì)象：在資料整理時(shí)，一般要把不合格的研究對(duì)象剔除，包括不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、未接受

21、干預(yù)或無(wú)數(shù)據(jù)者。但要注意的是，往往由于對(duì)實(shí)驗(yàn)組更重視，結(jié)果造成不合格被剔除的人數(shù)多于對(duì)照組。另外，研究者有傾向性。例如對(duì)效果差者特別注意，更容易發(fā)現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)并將其剔除，而留在組內(nèi)的往往效果較好，從而高估。 為防止剔除研究對(duì)象造成的偏倚，有學(xué)者主張?jiān)陔S機(jī)分配后發(fā)現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)者，可根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)將研究對(duì)象分為“合格者”和“不合格者”分析，如不一致，則在下結(jié)論時(shí)慎重。,資料整理時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題⑵不依從（noncompliace)的研究對(duì)象：是

22、指研究對(duì)象在隨機(jī)分組后，不遵守試驗(yàn)所規(guī)定的要求。試驗(yàn)組成員不遵守干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于退出試驗(yàn)組，對(duì)照組成員如不遵守則相當(dāng)于加入試驗(yàn)組。一般原因：①副作用 ②對(duì)試驗(yàn)不感興趣 ③研究對(duì)象情況發(fā)生改變，如病情加重等。,實(shí)際依從和分組,根據(jù)依從性進(jìn)行3種結(jié)局分析意向性分析（Intention-to-treat analysis)：比較①+②組與③+④組遵循研究方案分析（per-protocol analysis)：比較②組和③組接受干預(yù)措施

23、分析：比較①+ ③組和②+ ④ 組。,資料整理時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題⑶失訪（loss to follow-up)的研究對(duì)象：是指研究對(duì)象因遷移或與本病無(wú)關(guān)的其他疾病死亡等而造成失訪。10%,仔細(xì)核對(duì)資料 確定評(píng)價(jià)指標(biāo) 常用的指標(biāo)包括： 有效率 不良事件發(fā)生率 治愈率 相對(duì)危險(xiǎn)度降低 病死率 絕對(duì)危險(xiǎn)度降低 n年生存率 需治療人數(shù),常用指標(biāo)⑴有效率（effective rate)

24、 有效率=（治療有效例數(shù)/治療總例數(shù)）×100%⑵治愈率（cure rate) 有效率=（治愈例數(shù)/治療總例數(shù)）×100%⑶病死率（case fatality rate) 病死率=（因該病死亡人數(shù)/某病治療總例數(shù)）×100%,常用指標(biāo)⑷不良事件發(fā)生率（adverse event rate) 不良事件發(fā)生率=（發(fā)生不良事件病例數(shù)/可供評(píng)價(jià)的治療總例數(shù)）×100%⑸

25、生存率（survival rate) N年生存率=（N年存活的病例數(shù)/隨訪滿N年的病例數(shù)）×100%⑹相對(duì)危險(xiǎn)度降低（relative risk reduction, RRR) RRR=（（對(duì)照組事件發(fā)生率-實(shí)驗(yàn)組事件發(fā)生率）/對(duì)照組事件發(fā)生率）×100%,常用指標(biāo)⑺絕對(duì)危險(xiǎn)度降低（absolute risk reduction, ARR) ARR= 對(duì)照組事件發(fā)生率-實(shí)驗(yàn)組事件發(fā)生率

26、⑻需治療人數(shù)（survival rate)：表示在特定時(shí)間內(nèi)，為防止1例某種不良結(jié)局或獲得1例某種有利結(jié)局，用某種干預(yù)方法所需要的人數(shù)，NNT越小越好。 NNT=1/ARR,常用指標(biāo)此外，還可采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，如成本效果、成本效益和成本效用。對(duì)慢性病的評(píng)價(jià)指標(biāo)常采用以下中間結(jié)局變量：人群知識(shí)、態(tài)度、行為改變行為危險(xiǎn)因素的的變化，如吸煙、膳食、運(yùn)動(dòng)等生命質(zhì)量的變化，包括生理、心理、社會(huì)功能、疾

27、病癥狀體征、對(duì)健康總的感受和滿意程度等,主要的分析方法 計(jì)量資料——統(tǒng)計(jì)時(shí)用t檢驗(yàn)或F（方差）分析，大樣本正態(tài)分布資料還可用U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料——統(tǒng)計(jì)時(shí)用X2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，后者適用于計(jì)數(shù)資料呈等級(jí)順序關(guān)系時(shí)。,資料分析時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題①排除，是指在篩選病人及將他們隨機(jī)分 配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M時(shí)，有些病人不能被入選而被排除。如病人年齡太大，病情危重等。②退出，研究對(duì)象因種種原因退出研究，發(fā)生在隨機(jī)分組后。常見原因包括由于登記錯(cuò)誤和誤

28、診導(dǎo)致的研究對(duì)象不符合設(shè)計(jì)要求，患者的不依從及各種原因造成的失訪等。,（八）多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì) 上述的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)是針對(duì)單因素的。但是，在臨床實(shí)際工作中經(jīng)常是研究藥物不同劑量、不同給藥途徑的作用結(jié)果，用藥不同時(shí)間的療效，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加實(shí)驗(yàn)用藥等。這種情況下，就需要應(yīng)用多因素設(shè)計(jì)方法。,析因設(shè)計(jì),≥2個(gè)研究因素，分析交互作用 交互作用 當(dāng)處理因素中的某個(gè)因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時(shí)，使其它因素的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的強(qiáng)度發(fā)生改變

29、。,解決的問(wèn)題兩個(gè)或以上處理因素的各處理水平間的均數(shù)有差異？?jī)蓚€(gè)或以上處理因素之間有交互作用？,例如 擬比較兩種藥物對(duì)高血壓病人的療效，同時(shí)分析兩藥物有無(wú)交互作用。 研究分為四組 ① 一般療法（A藥和B藥均不用） ② 一般療法+A藥（用A不用B） ③ 一般療法+B藥（用B不用A） ④ 一般療法+A藥+B藥（

30、AB均用）,五、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的偏倚及其控制選擇偏倚測(cè)量偏倚 干擾和沾染：干擾是指試驗(yàn)組或?qū)φ战M額外地接受了類似實(shí)驗(yàn)藥物的某種制劑，從而人為地夸大了療效。沾染是指對(duì)照組的患者額外地接受了試驗(yàn)組的藥物，從而人為地夸大了對(duì)照組的療效。 依從性 臨床試驗(yàn)中的不依從性有三種表現(xiàn)：①換組，臨床開始治療后，組間互換。②進(jìn)入，病人在分組后治療前，組間互換。③撤出，研究對(duì)象不再接收相應(yīng)的治療而退出研究隊(duì)列。,第三節(jié) 現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn),概念

31、 現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)都是在現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境下進(jìn)行的干預(yù)研究，常用于對(duì)某種預(yù)防措施的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。前者是在某一特定的環(huán)境下，以自然人群為研究對(duì)象的試驗(yàn)研究，干預(yù)措施實(shí)施的基本單位是個(gè)體；后者也有人稱其為社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)，是以社區(qū)人群整體為干預(yù)單位進(jìn)行的試驗(yàn)研究，常用于評(píng)價(jià)不易落實(shí)到個(gè)體的干預(yù)措施的效果。,主要目的 評(píng)價(jià)預(yù)防措施的效果：通過(guò)大樣本人群評(píng)價(jià)疫苗、藥物等的預(yù)防效果。 驗(yàn)證病因和危險(xiǎn)因素：通過(guò)干預(yù)實(shí)驗(yàn)，減少人群中危險(xiǎn)因素

32、的暴露水平，觀察干預(yù)對(duì)疾病預(yù)防或促進(jìn)健康的效果，可以驗(yàn)證病因或危險(xiǎn)因素。評(píng)價(jià)衛(wèi)生服務(wù)措施和公共衛(wèi)生實(shí)踐的質(zhì)量：通過(guò)社區(qū)試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)一項(xiàng)公共衛(wèi)生政策或措施在人群中實(shí)施后的效果，為衛(wèi)生行政管理部門進(jìn)一步制定相關(guān)政策提供依據(jù)。,設(shè)計(jì)類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以群體為單位進(jìn)行隨機(jī)分組的試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)是群眾易接受，研究對(duì)象依從性好，抽樣調(diào)查方便。缺點(diǎn)是，抽樣誤差較大，需要的樣本量大，分析工作量也大。以下情況可采用該方法：①行為干預(yù)研

33、究②環(huán)境暴露干預(yù)研究③宣教方式進(jìn)行的干預(yù)④需要了解目標(biāo)人群中不同群組的干預(yù)效應(yīng)⑤防止歧視 類實(shí)驗(yàn)非隨機(jī)設(shè)立對(duì)照的試驗(yàn) 無(wú)平行對(duì)照試驗(yàn),設(shè)計(jì)和實(shí)施中應(yīng)注意的問(wèn)題結(jié)局變量的確定：主要結(jié)局變量和中間結(jié)局變量減少失訪避免“沾染”控制混雜因素,評(píng)價(jià)效果的指標(biāo)保護(hù)率保護(hù)率=（（對(duì)照組發(fā)病率-試驗(yàn)組發(fā)病率）/對(duì)照組發(fā)病率）×100% 效果指數(shù)效果指數(shù)=對(duì)照組發(fā)病率/試驗(yàn)組發(fā)病率抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率抗體幾何平均滴度,研究實(shí)

34、例現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn) 凍干水痘減毒活疫苗現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)保護(hù)效果研究,研究目的 評(píng)價(jià)長(zhǎng)春祈健生物制品有限公司生產(chǎn)的凍干水痘減毒活疫苗（Varicella Attenuated Live Vaccine, Freeze-dried; VarV-Fd）的安全性及流行病學(xué)效果。,現(xiàn)場(chǎng)和研究對(duì)象選擇 在某縣縣城及其周邊3個(gè)鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）22所小學(xué)和21所幼兒園選擇未患過(guò)水痘、流行性腮腺炎等傳染病，無(wú)接種禁忌證，過(guò)去未接種過(guò)水痘、麻

35、疹、流行性腮腺炎減毒活疫苗，且近一個(gè)月內(nèi)未接種過(guò)其他預(yù)防性生物制品，年齡在3～6歲的托幼機(jī)構(gòu)兒童和年齡在7～9歲在校小學(xué)生5192人，經(jīng)詢問(wèn)病史、體檢和臨床判定健康，智力正常，腋下體溫≤37℃ 者作為觀察對(duì)象,方法分組 按照隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)原則，將所有觀察對(duì)象用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行賦值分組，奇數(shù)為試驗(yàn)組，共2593人接種VarV-Fd；偶數(shù)為對(duì)照組，共2599 人接種麻疹-流行性腮腺炎聯(lián)合減毒活疫苗（MM 聯(lián)合疫苗）。,疫苗接種方法和

36、次數(shù) 試驗(yàn)組接種長(zhǎng)春祈健生產(chǎn)的VarV-Fd，所含活病毒量不低于3.3 lgPFU（plague forming unit,蝕斑形成單位）或2000PFU，批號(hào)200706071，有效期至2009-01-23；對(duì)照組接種武漢生物制品研究所生產(chǎn)的MM 聯(lián)合疫苗，批號(hào)200712013-2，有效期至2009-07-11。,兩種疫苗均為中國(guó)藥品生物制品檢定所批簽發(fā)的合格市售產(chǎn)品。上述兩種疫苗對(duì)每名觀察對(duì)象均接種1劑，接種部位為上臂外側(cè)三角肌

37、附著處皮下注射，接種劑量為0.5ml。,疾病監(jiān)測(cè) 接種疫苗28天后，流行病學(xué)專業(yè)人員對(duì)監(jiān)測(cè)學(xué)校、托幼機(jī)構(gòu)所有觀察對(duì)象進(jìn)行定期隨訪，每周一次。每周一對(duì)上周缺席兒童進(jìn)行家訪，并記錄缺席原因，有健康原因者，要對(duì)臨床表現(xiàn)進(jìn)行描述，并作初步診斷。,疾病診斷 依據(jù)水痘接觸史、臨床特征性皰疹、瘙癢等進(jìn)行診斷，同時(shí)采集發(fā)病后急性期和恢復(fù)期血清，應(yīng)用膜抗原免疫熒光抗體（fluorescent antibody to membrane antigen，

38、FAMA）試驗(yàn)檢測(cè)血清水痘抗體，以抗體≥4 倍增長(zhǎng)為診斷依據(jù)。,結(jié)果均衡性 兩組共觀察5192人，其中試驗(yàn)組2593人，對(duì)照組2599人。試驗(yàn)組和對(duì)照組觀察人群年齡、性別分布均衡性良好（ X2年齡=1.6596，P=0.198； X2性別=2.77，P=0.096）。,觀察人群發(fā)病情況 從2008年11月7日發(fā)現(xiàn)第一例水痘到2009年6月底，在研究期間觀察的縣城及其周邊3個(gè)鄉(xiāng)的22所小學(xué)和21所幼兒園，共監(jiān)測(cè)到水痘103例，其中接

39、種過(guò)VarV-Fd或MM聯(lián)合疫苗的觀察人群44例，發(fā)病均以爆發(fā)形式發(fā)生，分布在4所小學(xué)和幼兒園。,發(fā)病集中在5～9歲，男女性別比1.44∶1。44 例水痘病例中，有29 例采集了急性期和恢復(fù)期雙份血清，經(jīng)FAMA方法檢測(cè)，抗體水平均呈≥4倍增長(zhǎng)；29例采集雙份血清的病例中，5例接種了VarV-Fd，其余24例接種了MM聯(lián)合疫苗。全部44例中，試驗(yàn)組發(fā)病7例，發(fā)病率2.70‰，對(duì)照組發(fā)病37例，發(fā)病率14.24‰，經(jīng)二項(xiàng)分布極限式確切概率

40、法檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.001）。,疫苗保護(hù)率 疫苗保護(hù)率，PR=81.04％。其中，P1= 對(duì)照組發(fā)病率， P2 =試驗(yàn)組發(fā)病率。PR的95％可信區(qū)間（CI），下限PR-1.96 Spq= 65.75％，上限PR+1.96 Spq =96.33％。,結(jié)論　長(zhǎng)春祈健生物制品有限公司生產(chǎn)的VarV-Fd疫苗對(duì)兒童水痘的感染具有良好的保護(hù)效果，其保護(hù)率可達(dá)到81.04％,社區(qū)干預(yù)試驗(yàn) 社區(qū)干預(yù)對(duì)高血壓和腦卒中預(yù)防

41、效果評(píng)價(jià),背景及研究目的 隨著我國(guó)人口老齡化、醫(yī)療體制改革的深化、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)的擴(kuò)展和延伸，高血壓及其相關(guān)疾病的流行情況日益嚴(yán)重，對(duì)預(yù)防工作不斷提出新問(wèn)題，需要加以解決。此外，中老年人的社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件也不一樣，不同年齡組人群的高血壓類型有所不同。故此，國(guó)家于1986-1990年在七城市開展了以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的腦卒中預(yù)防研究，即“中國(guó)七城市腦卒中干預(yù)試驗(yàn)研究”以使心腦血管病社區(qū)預(yù)防工作更加富有針對(duì)性。,研究對(duì)象 上海研究點(diǎn)由

42、于城市建設(shè)的原因，居民失訪嚴(yán)重，多項(xiàng)研究終點(diǎn)資料無(wú)法收集，故而將上海隊(duì)列剔除，僅對(duì)其余六城市資料總結(jié)分析。在北京、哈爾濱、長(zhǎng)春、鄭州、長(zhǎng)沙和銀川六城市城區(qū)選擇2個(gè)不相鄰、框架人口約為1萬(wàn)的自然人群，分別作為干預(yù)社區(qū)和對(duì)照社區(qū)，1987年5～7月從兩個(gè)社區(qū)35歲以上人群中分別選取2 700名既往無(wú)腦卒中病史的居民作為隊(duì)列人群，進(jìn)行腦卒中危險(xiǎn)因素調(diào)查（基線調(diào)查）和體格檢查，篩查高危對(duì)象。1990年5～7月對(duì)參加過(guò)基線調(diào)查者隨訪，內(nèi)容同基線調(diào)

43、查。,干預(yù)方法 基線調(diào)查后在干預(yù)社區(qū)開始全面干預(yù)，各研究單位每周派醫(yī)生到社區(qū)衛(wèi)生服站對(duì)高危人群進(jìn)行干預(yù)，重點(diǎn)是高血壓預(yù)防與控制，按照居民血壓水平及是否伴有冠心病、糖尿病和高血脂癥等進(jìn)行管理與治療，同時(shí)對(duì)社區(qū)居民進(jìn)行健康教育。對(duì)照社區(qū)則順其原有醫(yī)療條件和就醫(yī)情況，不予干預(yù)。,評(píng)價(jià)指標(biāo) 研究期間觀察兩組研究對(duì)象的血壓、BMI的變化情況，并計(jì)算糖尿病患病率、心臟病患病率、吸煙率、飲酒率、高血壓等相關(guān)知識(shí)知曉率、高血壓治療率和控

44、制率等指標(biāo)。,統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 8.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。均數(shù)與率的顯著性檢驗(yàn)分別采用t檢驗(yàn)與χ2檢驗(yàn)，分析比較兩組間各指標(biāo)的差異情況，從而判斷干預(yù)的效果。,結(jié)果高血壓防治效果 結(jié)果顯示社區(qū)干預(yù)在控制血壓方面取得了良好效果。無(wú)論是縱向（1987年與1990年）還是橫向（干預(yù)與對(duì)照）比較，干預(yù)組的正常人和各類型病人SBP和DBP的控制效果均優(yōu)于對(duì)照（P<0.05）；3年間干預(yù)隊(duì)列和對(duì)照隊(duì)列的高血壓患病率均有所增加，

45、但以對(duì)照隊(duì)列中年人增加最突出（P<0.01）。,進(jìn)一步評(píng)價(jià)高血壓的“三率”即知曉率、治療率和控制率，無(wú)論是中年人還是老年人，干預(yù)組“三率”都有顯著改善（P<0.001），老年人的改善程度明顯好于中年人（P<0.01）。對(duì)照組“三率”無(wú)明顯下降。,腦卒中預(yù)防效果 1987年5月至1990年12月間，干預(yù)隊(duì)列腦卒中發(fā)病的危險(xiǎn)減少了29%（HR=0.71,95%CI:0.58～0.87），死亡減少了40% （HR=0.60

46、，95%CI:0.42～0.86）。,按人群所患高血壓類型評(píng)價(jià)干預(yù)效果，結(jié)果顯示無(wú)論在正常人和各類型高血壓患者中，干預(yù)隊(duì)列腦卒中發(fā)病率和死亡率都低于對(duì)照隊(duì)列，其中在單純收縮期高血壓患組最為顯著，發(fā)病率和死亡率都有明顯的降低（P<0.05）。,其次是復(fù)合高血壓組，但在單純舒張期高血壓組，雖然干預(yù)組腦卒中發(fā)病率和死亡率也低于對(duì)照組，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平，而在難分類組的高血壓患者，干預(yù)和對(duì)照隊(duì)列的腦卒中發(fā)病率和死亡率基本一致，這再次表

47、明積極治療高血壓是預(yù)防腦卒中的有效手段。,全死因死亡情況 研究期間干預(yù)隊(duì)列共有459人死亡，死亡率為0.92/100人年（459/49 957），對(duì)照隊(duì)列有565人死亡，死亡率為1.12/100人年（565/50 393），對(duì)照隊(duì)列死亡率明顯高于干預(yù)隊(duì)列（P=0.047），Cox分析表明，與對(duì)照隊(duì)列相比，干預(yù)隊(duì)列全死因死亡率降低11%（HR=0.89，95%CI：0.78～0.99）。,結(jié)論 社區(qū)干預(yù)可以有效地控制人群高血壓患病率的上

48、升，且對(duì)于老年人的效果明顯優(yōu)于中年人；社區(qū)干預(yù)在改善高血壓“三率”方面，特別是知曉率和治療率也有良好效果；減少各類型高血壓患者的腦卒中發(fā)病率和死亡率，使人群全死因死亡率降低 。,第四節(jié) 優(yōu)缺點(diǎn)和注意的問(wèn)題優(yōu)點(diǎn)按照隨機(jī)化的方法，將研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，提高了可比性，能較好的控制研究中的偏倚和混雜。,為前瞻性研究，研究因素事先設(shè)計(jì)，結(jié)局變量和測(cè)量方法事先規(guī)定，通過(guò)隨訪將每個(gè)對(duì)象的干預(yù)過(guò)程和結(jié)局自始至終觀察到底，通過(guò)和對(duì)照組比較，

49、最終的論證強(qiáng)度高。有助于了解疾病的自然史，并且可以獲得一種干預(yù)和多個(gè)結(jié)局的關(guān)系。,缺點(diǎn)整個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施條件要求高、控制嚴(yán)、難度大，在實(shí)際工作中有時(shí)難以做到。受干預(yù)措施適用范圍的約束，所選擇的研究對(duì)象代表性不夠，以至?xí)煌潭鹊挠绊憣?shí)驗(yàn)結(jié)果推論到總體。,研究人群數(shù)量大，隨訪時(shí)間長(zhǎng)，因此依從性不易做得很好，影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的評(píng)價(jià)。由于研究因素是研究者為實(shí)現(xiàn)研究目的而施加于研究對(duì)象，故容易涉及倫理道德問(wèn)題。,應(yīng)注意的問(wèn)題倫理道德（et

50、hics）問(wèn)題研究必須遵從普遍接受的科學(xué)原則，必須有充分的科學(xué)依據(jù)、嚴(yán)格的設(shè)計(jì)和充分的準(zhǔn)備，一保證涉及人群的試驗(yàn)?zāi)塬@得有科學(xué)價(jià)值的結(jié)果。每項(xiàng)人體試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施均應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確說(shuō)明，并將試驗(yàn)方案提交倫理委員會(huì)進(jìn)行審核。受試者能夠從研究的結(jié)果中受益。自愿參加并充分了解（知情同意），包括實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、方法、預(yù)期結(jié)果以及可能的危險(xiǎn)性。,應(yīng)注意的問(wèn)題倫理道德（ethics）問(wèn)題尊重受試者保護(hù)自身的權(quán)利，包括隱私、保密并將對(duì)受試者的影

51、響降至最低。善后處理，任何新的預(yù)防或干預(yù)措施一般應(yīng)當(dāng)同目前常用的措施比較。較長(zhǎng)的試驗(yàn)期可能會(huì)導(dǎo)致“延誤”問(wèn)題,應(yīng)注意的問(wèn)題可行性問(wèn)題：通過(guò)預(yù)試驗(yàn)解決。隨機(jī)化分組和均衡性問(wèn)題：大樣本，隨機(jī)化可以較好的保證研究分組的均衡性，而小樣本，并不能保證。,應(yīng)注意的問(wèn)題報(bào)告研究結(jié)果要注意的問(wèn)題試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（consolidated stardards of reporting trials, CONSORT),1996制訂，2001修

52、訂，2004擴(kuò)展，由試驗(yàn)報(bào)告條目清單和流程圖組成。試驗(yàn)報(bào)告清單有22條，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案、實(shí)施過(guò)程、分析方法和結(jié)果解釋。流程圖則包括有物經(jīng)過(guò)合格評(píng)估、排除的標(biāo)準(zhǔn)、如何分組、進(jìn)入各研究組的人數(shù)、不依從和失訪的情況和原因、進(jìn)入分析的人數(shù)、剔除的人數(shù)和原因等。2010年又進(jìn)行了修訂，網(wǎng)上可下載。2004年美國(guó)公共衛(wèi)生雜志發(fā)表了“清晰報(bào)告非隨機(jī)設(shè)計(jì)試驗(yàn)的聲明”(transparent reporting nonrandomized desig