玻璃體內(nèi)注射用苦參堿聚乳酸緩釋亞微球的研制.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、目的:探索玻璃體內(nèi)注射型緩釋亞微球制劑用于防治增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy,PVR)是一種難治性致盲性眼病,由于其發(fā)生發(fā)展過程的復雜性,給PVR的防治增加了很大難度,臨床上常用的治療手段為手術復位,但仍約有1/3的病例術后復發(fā)。研究表明,玻璃體內(nèi)灌注或注射苦參堿對PVR的發(fā)生發(fā)展具有明顯抑制作用。但由于游離藥物生物半衰期短,如要保持有效的血藥濃度需頻繁注射

2、;理想的給藥方式是在玻璃體內(nèi)植入長效緩釋的苦參堿給藥系統(tǒng),既降低藥物在眼內(nèi)的毒性,又可延長治療時間。本文以苦參堿為模型藥物,以生物降解材料聚乳酸(Poly-L-lactide,PLLA)為載體,制成可玻璃體內(nèi)注射使用的苦參堿聚乳酸緩釋亞微球,以提高藥物的生物利用度,降低藥物的毒副作用,為其進一步的臨床應用打下了理論基礎。 方法:在文獻和預實驗的基礎上,確定以PLLA為載體,采用有機相分散一溶劑擴散法制備苦參堿聚乳酸亞微球。通過對

3、制備工藝、處方等進行單因素考察,確定制備的基本工藝,并使用星點設計。效應面優(yōu)化法進行優(yōu)化。以載藥量、包封率、粒徑和多分散系數(shù)為評價指標,確定制備苦參堿聚乳酸亞微球的最佳工藝條件,并對結果進行預測。 對優(yōu)化處方所得苦參堿聚乳酸亞微球的性質進行考察。采用掃描電鏡觀察亞微球在干燥狀態(tài)下的外觀形態(tài);粒徑分析儀測定亞微球的粒徑及其分布;差示掃描量熱分析法(DSC)驗證亞微球是否形成;恒溫震蕩法考察亞微球體外釋藥特性,按各經(jīng)典釋藥模型進行擬

4、合,根據(jù)擬合結果和體外亞微球降解實驗初步探討亞微球的釋藥機理;考察高溫、高濕和強光照射等因素對亞微球穩(wěn)定性的影響;在25±2℃、相對濕度60%條件下,密封放置6個月,考察亞微球的長期穩(wěn)定性??疾?0Co輻射滅菌法對亞微球性質有無影響。以家兔為實驗動物,隨機分成兩組,分別向兔眼玻璃體內(nèi)單劑量注射苦參堿溶液和苦參堿亞微球混懸液,定時剝離眼球,分離玻璃體、虹膜、鞏膜、視網(wǎng)膜和脈絡膜,采用高效液相法測定組織中苦參堿濃度,進行苦參堿聚乳酸亞微球在

5、眼內(nèi)組織分布及藥物動力學研究。采用非房室模型分析方法,苦參堿的最大濃度(CBmax)和達峰時間(Tmax)取實測值,利用梯形法計算藥時曲線下面積(AUC0-8),并計算平均滯留時間(MRT)和相對生物利用度。 結果:通過單因素考察和星點設計實驗,篩選出苦參堿聚乳酸亞微球的最佳制備工藝和處方,在各影響因素中,內(nèi)相PLLA濃度、理論載藥量和外相明膠濃度對亞微球各指標有最顯著影響。按優(yōu)化處方和工藝制備的苦參堿聚乳酸亞微球呈圓球形,表面

6、光滑,大小均勻,分散狀態(tài)良好。對制備的三批亞微球進行考察,結果表明該制備工藝穩(wěn)定,重現(xiàn)性良好,其載藥量、包封率、平均粒徑和PD分別為6.526%、50.2%、699.2nm和0.005,與預測值偏差較小,表明所建立的模型預測性良好。 DSC分析表明藥物是以非結晶形式分散于載體材料中,亞微球形成;體外釋放實驗表明亞微球30d累計釋放率達80.66%,并能夠進一步釋放藥物,滿足長效緩釋的要求;釋放機理研究表明:苦參堿聚乳酸亞微球體外

7、釋放曲線符合Higuchi模型,藥物通過骨架孔隙擴散釋藥。初步穩(wěn)定性實驗:影響因素實驗結果發(fā)現(xiàn),在40℃及強光4500±5001x條件下,亞微球的性狀、含藥量及釋放度均無顯著性變化;在相對濕度90%±5%和75%±5%的條件下,吸濕增重均大于5%;長期試驗于25±2℃/RH60%放置6個月,取樣考察其性狀、含藥量及釋放度,結果無顯著性變化。滅菌實驗表明以劑量為12kGy的γ射線照射,滅菌前后其性狀、含藥量及釋放度均無顯著性變化。

8、 兔眼組織分布及藥動學研究:苦參堿溶液組中,藥物在各組織中的峰濃度較高,維持時間較短。在玻璃體內(nèi)1h時達峰,12h后低于檢測限,其它組織中情況類似,說明苦參堿原藥在眼內(nèi)代謝較快,生物半衰期短,且藥物峰濃度較高,易引起視網(wǎng)膜毒性;亞微球組中,藥物在各組織中的濃度均較低,但維持時間較長。在玻璃體內(nèi)1d時藥物達峰,25d時仍然能夠檢測到,其它組織中情況類似,說明苦參堿聚乳酸亞微球在眼內(nèi)組織中滯留時間較長。 結論:以上各項體內(nèi)外實驗證明

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