酶觸型苦參堿結(jié)腸靶向微丸的研制.pdf

1、目的:口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)(OCDDS)是將藥物運(yùn)載到回盲部后釋放的靶向給藥系統(tǒng),該給藥系統(tǒng)可用于結(jié)腸局部疾病如結(jié)腸炎,結(jié)腸癌的預(yù)防和治療。苦參堿對人結(jié)腸癌SW1116細(xì)胞和結(jié)腸腺癌細(xì)胞SW620具有顯著增殖抑制作用[1-2],可用于預(yù)防和治療結(jié)腸癌。果膠是天然多糖類化合物,安全無毒,可被結(jié)腸特異菌群降解,可用于酶觸型OCDDS。本實(shí)驗(yàn)以乙基纖維素水分散體和果膠為包衣材料,制備苦參堿包衣微丸,以實(shí)現(xiàn)結(jié)腸給藥,提高結(jié)腸局部藥物濃度,提高療

2、效。
　　 方法:以微晶纖維素(MCC)為輔料,用擠出滾圓法制備苦參堿微丸,用歐巴代作為隔離層;外面包裹乙基纖維素水分散體和果膠,通過小型流化床包衣。
　　 以微丸的成球性(圓整度和收率)作為指標(biāo),對載藥量和潤濕劑進(jìn)行篩選;同時(shí)以擠出轉(zhuǎn)速,滾圓時(shí)間,滾圓速度作為工藝影響因素,綜合評價(jià)微丸成球性,用正交試驗(yàn)法確定最佳工藝。以釋放度為指標(biāo),對果膠和乙基纖維素水分散體的比例和包衣層增重量進(jìn)行單因素考察,確定包衣液處方。以包衣溫

3、度、噴霧壓力、輸液速度為單因素對流化床包衣工藝進(jìn)行考察,確定包衣優(yōu)化工藝。
　　 釋放度的測定采用籃法。在模擬人工胃液0.1mol/L鹽酸溶液750ml中釋放2h后,向鹽酸溶液中加入250ml0.2mol/L磷酸鈉溶液,調(diào)整其pH值至6.8,模擬小腸液。3h后,更換介質(zhì)為含4％盲腸內(nèi)容物的pH6.8磷酸鹽緩沖液,模擬結(jié)腸液。
　　 采用高效液相色譜法(HPLC)對苦參堿包衣微丸進(jìn)行含量和釋放度測定,并對該方法進(jìn)行驗(yàn)證?？?/p>

4、察高溫、高濕和強(qiáng)光照射等因素對苦參堿包衣微丸穩(wěn)定性的影響,觀察微丸性狀,測定含量和釋放度,同時(shí)進(jìn)行長期試驗(yàn)。
　　 以大鼠為實(shí)驗(yàn)動物,通過聚乙烯小管口服給予苦參堿結(jié)腸靶向微丸,以未包衣苦參堿微丸作對照,劑量均為50mg/kg。用HPLC法測定其給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度及藥物消化道各段的分布。
　　 結(jié)果:確定苦參堿的最大載藥量為25％,潤濕劑選擇水;最佳工藝為擠出轉(zhuǎn)速30r/min,滾圓速度40r/min,滾圓時(shí)間4m

5、in?？拐硠┻x擇微粉硅膠,隔離層為8％的歐巴代溶液包衣,增重3.0％。通過單因素考察,確定果膠溶液濃度為2％,包衣層增重190％,果膠和乙基纖維素水分散體的比例為1:3。確定優(yōu)化包衣工藝為:進(jìn)風(fēng)溫度38℃,噴霧壓力0.05MPa,噴液速度1.2ml/min。
　　 苦參堿結(jié)腸靶向微丸在人工胃液中2h和pH6.8磷酸鹽緩沖液中3h的累積釋放百分率＜5％;在模擬結(jié)腸液中19h累積釋放百分率＞85％,具有明顯的結(jié)腸靶向釋藥特性。

6、>　　 苦參堿在HPLC條件下的保留時(shí)間為8.4min左右。方法回收率為99.09％～100.3％,精密度RSD＜2％。
　　 苦參堿包衣微丸在60℃高溫下放置后,黃色加深;相對濕度92.5％條件下放置后,微丸表面有微小裂隙,吸濕增重大于5％。相對濕度75％條件下,強(qiáng)光(45001x)照射和長期試驗(yàn)后微丸外觀、含量和釋放度均無明顯變化。
　　 大鼠口服給藥后,未包衣微丸(對照組)在上消化道釋放大部分藥物;包衣微丸(實(shí)驗(yàn)

7、組)在上消化道幾乎不釋放藥物,在盲腸和結(jié)腸釋放大部分藥物。在盲腸、結(jié)腸、盲腸內(nèi)容物及結(jié)腸內(nèi)容物中未包衣微丸的達(dá)峰濃度分別為11.25±3.1μg/g,9.818±2.1μg/g,47.08±2.10μg/g和36.10±8.0μg/g;包衣微丸的達(dá)峰濃度分別為156.8±27.6μg/g,28.23±3.9μg/g,485.1±61.3μg/g和110.6±28.3μg/g。對照組微丸的血藥濃度較高Cmax=15.84±1.6μg/ml