關(guān)節(jié)腔注射用青藤堿-PLGA微球-溫敏凝膠的制備及評(píng)價(jià).pdf

1、本論文以水溶性藥物鹽酸青藤堿（Sinomenine hydrochloride，SM）為模型藥物，以聚乳酸-羥基乙酸共聚物（poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA）為載體材料，創(chuàng)新地采用油包油（O/O）乳化溶劑揮發(fā)法制備了SM-PLGA緩釋微球（SM-PLGA-MS），以PLGA-PEG-PLGA溫敏凝膠為基質(zhì)用于關(guān)節(jié)腔注射治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本論文制備的SM-PLGA緩釋微球-溫敏凝膠能在體外緩慢釋放一個(gè)

2、月，相對(duì)于以青藤堿為主藥治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)劑型而言，它具有在病灶部位持續(xù)緩慢釋藥、減少給藥次數(shù)、提高生物利用度、減少毒副作用的優(yōu)勢(shì)。
　　本論文考察了藥物在酸、堿、氧化、高溫、高濕、光照、PBS釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性；測(cè)定了藥物在各種溶劑中的溶解度和在水、正辛醇中的油水分配系數(shù)，并對(duì)藥物進(jìn)行了差示掃描量熱分析；采用高效液相色譜法（HPLC）建立了鹽酸青藤堿含量測(cè)定和體外釋放度測(cè)定分析方法。結(jié)果表明，鹽酸青藤堿在酸、氧化、高溫、高濕

3、、光照條件下相對(duì)穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)測(cè)得鹽酸青藤堿在PBS釋放介質(zhì)中易溶（101.38mg/mL）；在水中溶解（95.45mg/mL）；在乙腈中微溶（3.36mg/mL）；在液體石蠟中幾乎不溶（濃度低至無(wú)法測(cè)出）。油水分配系數(shù)測(cè)定實(shí)驗(yàn)顯示，隨著pH的增大，藥物的油水分配系數(shù)越大。所建立的高效液相色譜分析方法靈敏度高、重現(xiàn)性好，符合樣品分析測(cè)定要求。
　　在處方前研究和預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，我們確立了油包油乳化溶劑揮發(fā)法制備SM-PLGA-MS的處

4、方工藝，建立了微球的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)?？疾炝宋⑶蛄?、載藥量和釋放度的影響因素，并通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)選最優(yōu)工藝，最后考察了最優(yōu)工藝制備所得微球的體外釋放行為，用掃描電鏡、顯微鏡、差示掃描量熱分析對(duì)微球進(jìn)行表征。結(jié)果表明，微球制備最優(yōu)工藝條件為：PLGA分子量為10000 g/mol，SM與PLGA質(zhì)量比為1:5，PLGA濃度20 mg/mL，O2中Span80的濃度1％、乳化轉(zhuǎn)速750r/min、乳化時(shí)間10min、溶劑揮發(fā)轉(zhuǎn)速500r/min

5、、溶劑揮發(fā)時(shí)間6 h、溶劑揮發(fā)溫度25℃。最優(yōu)工藝制備所得微球分散性良好、形態(tài)圓整飽滿、表面光滑無(wú)孔洞，平均粒徑為5.36μm，平均載藥量為5.19%，體外釋放試驗(yàn)證實(shí)能持續(xù)釋藥一個(gè)月，其中微球0.5 h釋放3.54%，24h釋放19.0%,釋放后期不存在“暴釋”現(xiàn)象，釋放結(jié)果符合Korsmeyer-Perppas模型，微球主要以擴(kuò)散方式釋藥。差示掃描量熱分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)載藥微球只出現(xiàn)骨架材料的吸收峰，藥物的吸收峰消失。
　　采用PL

6、GA-PEG-PLGA三嵌段共聚物為溫敏凝膠材料，篩選出適宜的凝膠濃度并考察其性質(zhì)，并對(duì)SM、SM-PLGA-MS、SM-溫敏凝膠和SM-PLGA-MS-溫敏凝膠體外釋放行為的差異進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，隨著凝膠濃度的增大，膠凝溫度亦隨之升高。當(dāng)凝膠質(zhì)量濃度為20%時(shí)，其膠凝溫度為32℃，且體外成膠能力良好，此凝膠溶液置于釋放介質(zhì)中時(shí)水化時(shí)間為3天。體外釋放結(jié)果顯示，在同樣操作條件下，SM的PBS溶液徹底釋放只需1.5h，透析袋對(duì)鹽酸青藤堿