常見抗真菌藥物的特點(diǎn)

1、常見抗真菌藥物的特點(diǎn),,真菌之美,白念 隱球菌 曲霉菌 毛霉菌,罌粟雖美，萬惡所歸毒蕈尤麗，害人之器,常用抗深部真菌感染藥物,,抗真菌藥物對(duì)念珠菌的敏感性,I 中度敏感；S 敏感；R 耐藥；S-DD 劑量依賴性敏感a 偶見對(duì)棘白菌素類耐藥的近平滑念珠菌,IDSA指南解讀,Clinical Infectious Diseases 2009; 48:512,幾乎所有的念

2、珠菌對(duì)伏立康唑敏感,Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2003;41:1440-1446.,白色念珠菌(n=916),光滑念珠菌(n=235),近平滑念珠菌(n=198),熱帶念珠菌(n=150),克柔念珠菌(n=43),葡萄牙念珠菌(n=24),99%,93%,100%,100%,100%,100%,2001年全球61個(gè)研究中心1586株血液和其它正常無菌部位的體液中分離的念珠菌的研究資料(ARTE

3、MIS研究)顯示,伏立康唑濃度<1?g/mL時(shí)抑制的菌株數(shù)百分比(%),,0,20,40,60,80,100,氟康唑耐藥念珠菌對(duì)伏立康唑的敏感性,0,20,40,60,80,100,57%,0%,79%,13%,0%,57%,98%,2%,2%,白色念珠菌(n=85),光滑念珠菌(n=78),克柔念珠菌(n=60),,,伏立康唑*伊曲康唑*兩性霉素 B?,,敏感率(%)?,Pfaller MA et al. Antimi

4、crob Agents Chemother. 2002;46(6):1723-1727.,,,MIC90 (?g/mL),所有的曲霉菌對(duì)伏立康唑均敏感,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,侵襲性曲霉菌病全球?qū)φ昭芯?Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,伏立康唑組兩性霉素B組P =0.02*,研究

5、的天數(shù),71%,58%,生存率 (%),100,80,60,40,20,0,0,14,28,42,56,70,84,13%的絕對(duì)生存益處,常用抗深部真菌感染藥物,,上述觀點(diǎn)是否正確？,棘白菌素類,卡泊芬凈 米卡芬凈,卡泊芬凈等棘白菌素的作用位點(diǎn)不在細(xì)胞璧，而是細(xì)胞膜上鑲嵌的ß(1,3)-D- 葡聚糖合成酶人體內(nèi)不含ß(1,3)-D- 葡聚糖合成酶，棘白菌素從抗真菌作用機(jī)制

6、上說是安全的，其不良反應(yīng)與其它因素有關(guān)。,兩性霉素B的作用位點(diǎn)：真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇它直接結(jié)合并破壞麥角固醇，導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔破裂，由于兩性霉素B對(duì)麥角固醇和人體細(xì)胞膜膽固醇的區(qū)分能力較差，導(dǎo)致也會(huì)部分和膽固醇結(jié)合，而兩性霉素B在腎臟濃度最高，因此導(dǎo)致腎毒性顯著。,伏立康唑的作用位點(diǎn)不在細(xì)胞膜，而是細(xì)胞內(nèi)麥角固醇合成路徑上的14-α-固醇去甲基酶人體內(nèi)不含14-α-固醇去甲基酶（細(xì)胞色素P450酶），伏立康唑從抗真菌作用機(jī)制上說

7、是安全的，其不良反應(yīng)與其它因素有關(guān)。,伏立康唑的抗真菌作用位點(diǎn)與安全性,,作用機(jī)制與抗真菌活性 抗真菌作用位點(diǎn)與抗真菌活性 為什么棘白菌素類對(duì)曲霉菌的抗菌活性相對(duì)較弱？,,卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用機(jī)制,卡泊芬凈通過抑制真菌細(xì)胞壁重要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成發(fā)揮抗菌作用在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在于生長活躍的菌絲尖端和分枝處1Douglas等學(xué)者2研究證實(shí)，卡泊芬凈優(yōu)先破壞煙曲霉菌絲結(jié)構(gòu)的頂端細(xì)胞和分支接合

8、處細(xì)胞，而菌絲結(jié)構(gòu)中其它細(xì)胞仍保持活力卡泊芬凈的上述機(jī)制可降低菌絲對(duì)血管的侵襲性，但不能降低真菌總負(fù)荷1,Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):3001–3012Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000,卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用：動(dòng)物試驗(yàn),本研究顯示在肺曲

9、霉病兔肺中曲霉菌絲的清除情況，圖A顯示兔肺組織中無藥物作用時(shí)的曲霉菌絲情況；圖B顯示1倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲出現(xiàn)斷裂；圖C為3倍濃度的卡泊芬凈作用下的情況；圖D是6倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲斷裂成較短的片段，尖端被破壞后形成空泡；圖E為圖D的放大圖；圖F是1mg/kg/天的兩性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。,1,3,6,1. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2002

10、, p. 12–23,卡泊芬凈(µg/mL),MEC,,,,,卡泊芬凈對(duì)曲霉菌沒有最低抑菌濃度（MIC），而是用最低有效濃度（MEC）來表示，達(dá)到MEC時(shí)，菌絲尖端和分支處的結(jié)構(gòu)開始改變；但無論濃度多高，都無法降低曲霉菌總負(fù)荷，藥物濃度超過MEC的試管中可見的顆粒即曲霉菌絲斷裂后的片段,Kurtz et al. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(7):1480–1489.,,,卡泊芬凈對(duì)

11、曲霉菌的作用-微量肉湯稀釋法,卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用-E-test法,,,伏立康唑,伊曲康唑,卡泊芬凈,E-test法同樣可觀察到與卡泊芬凈作用機(jī)制相符的現(xiàn)象,化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗真菌活性 化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗真菌活性 為什么伏立康唑的體外抗真菌活性優(yōu)于伊曲康唑？,,*三唑類藥物抗真菌作用位點(diǎn)是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑 加入甲基(CH3)：對(duì)曲霉菌靶酶的親和力顯著增強(qiáng) 嘧啶環(huán)：對(duì)曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍 嘧啶環(huán)上加

12、入一個(gè)氟(F)原子：提高在人體內(nèi)的抗真菌活性,伏立康唑獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu),,伏立康唑,王汝龍，三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學(xué)進(jìn)展，臨床藥物治療雜志 2007年第5卷第1期,,,,1,2,3,氟康唑,伏立康唑、伊曲康唑的化學(xué)結(jié)構(gòu),,Voriconazole伏立康唑(分子量: 349.3),Itraconazole伊曲康唑(分子量: 705.6),,,三唑環(huán)：抗真菌作用關(guān)鍵部位,,,鹵代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基,

13、,親脂集團(tuán)：使伊曲康唑具有高度脂溶性，無抗真菌作用,王汝龍，三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學(xué)進(jìn)展 ，臨床藥物治療雜志 2007年第5卷第1期,第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南) —體外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）,,,,-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）,在上述藥物中，伏立康唑?qū)η咕鷵碛凶顝?qiáng)的體外抗菌活性,第39版

14、桑福德抗微生物治療指南(熱病指南) —體外抗菌活性（念珠菌和隱球菌）,,,,-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）,伏立康唑?qū)饣⒖巳?、葡萄牙念珠菌以及新型隱球菌的體外抗菌活性優(yōu)于伊曲康唑，對(duì)近平滑、季也蒙念珠菌的體外活性優(yōu)于棘白菌素類，而棘白菌素類對(duì)光滑念珠菌體外活性最強(qiáng),威凡®與國產(chǎn)伏立康唑“仿制品”,,