抗真菌藥物噻康唑的合成新工藝研究.pdf

1、噻康唑是由美國(guó)輝瑞公司研發(fā)并成功推向市場(chǎng)的第一代咪唑類(lèi)抗真菌新藥，臨床上主要用于治療急性或慢性深部真菌感染。經(jīng)大量臨床證明，噻康唑具有抗菌譜廣、抗菌性強(qiáng)、安全性好等特點(diǎn)，且順應(yīng)了國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)對(duì)抗真菌藥物的增長(zhǎng)需求，僅在美國(guó)，抗真菌藥物的年市場(chǎng)額就超過(guò)20億美元，并以每年超過(guò)15％速度遞增，其市場(chǎng)潛力非常巨大。 針對(duì)噻康唑傳統(tǒng)生產(chǎn)方法中存在的工藝步驟多、催化劑毒性強(qiáng)、環(huán)境污染大等問(wèn)題，創(chuàng)新性地應(yīng)用離子液體、微波合成、微生物催化等綠色

2、、高效的先進(jìn)合成技術(shù)，對(duì)噻康唑的合成工藝進(jìn)行研究開(kāi)發(fā)，成功合成出中間產(chǎn)物（S）-2-氯-1-（2’，4’-二氯苯基）乙醇、2-氯-3-氯甲基噻吩與目標(biāo)產(chǎn)物噻康唑。在合成過(guò)程中，對(duì)中間產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化設(shè)計(jì)，并在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上對(duì)當(dāng)前在有機(jī)合成中廣泛使用的相轉(zhuǎn)移催化劑的原理和應(yīng)用進(jìn)行了初步的探討，利用紅外、氣相色譜、氣質(zhì)聯(lián)用、薄層色譜等技術(shù)對(duì)合成的產(chǎn)物進(jìn)行鑒定和分析。 在中間產(chǎn)物（S）-2-氯-1-（2’，4'-二氯苯

3、基）乙醇的合成過(guò)程中，主要研究以面包酵母為生物催化劑，將2，2’，4’-三氯苯乙酮選擇性還原為（S）-2-氯-1-（2’，4’-二氯苯基）乙醇。分別考察了反應(yīng)時(shí)間、底物濃度、反應(yīng)溫度、pH值等因素對(duì)產(chǎn)率和對(duì)映選擇性的影響，通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的考察，確定2，2’，4’-三氯苯乙酮選擇性還原反應(yīng)最佳條件為：共底物甲醇，底物濃度0.005mol/L，酵母濃度120g/L，反應(yīng)溫度30℃，反應(yīng)時(shí)間48h，pH6.8。在此條件下，產(chǎn)物產(chǎn)率為68.2％

4、，ee為97.1％，具有成本低、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短、光學(xué)產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。 在中間產(chǎn)物2-氯-3-氯甲基噻吩的合成過(guò)程中，以2-氯噻吩、多聚甲醛為原料，以離子液體[C2mim]Br、[C3mim]Br、[C4mim]Br、[C5mim]Br、[C6mim]Br、[C7mim]Br、[C8mim]Br、[C12mim]Br、[Bmim]PF6、[Bmim]BF4、[Bmim]C4F9SO3和[Bmim]Cl為催化劑進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，

5、合成出產(chǎn)物2-氯-3-氯甲基噻吩。研究表明，離子液體可以促進(jìn)2-氯噻吩的氯甲基化反應(yīng)，具有相轉(zhuǎn)移催化劑的效果，并且以[C4mim]Br和[C8mim]Br的催化效果為佳。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的考察，確定2-氯噻吩氯甲基化反應(yīng)最佳條件為：催化劑[C8mim]Br，離子液體用量5％，溫度40℃，反應(yīng)時(shí)間8h，產(chǎn)物收率可達(dá)92.1％。用離子液體催化2-氯噻吩氯甲基化反應(yīng)，具有催化劑用量少、產(chǎn)品收率較高、產(chǎn)物易分離的特點(diǎn)。 在目標(biāo)產(chǎn)物噻康唑的

6、合成過(guò)程中，以離子液體為相轉(zhuǎn)移催化劑，在微波輻射的溶劑環(huán)境下，不經(jīng)分離純化，連續(xù)完成2.氯-1-（2’，4’-二氯苯基）乙醇的N-和O-烷基化2步反應(yīng)，合成抗真菌藥物噻康唑，化合物經(jīng)數(shù)字熔點(diǎn)儀測(cè)定熔點(diǎn)，紅外光譜和氫譜表征，確證為目標(biāo)產(chǎn)物，收率71.8％。該方法具有操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高、反應(yīng)體系對(duì)環(huán)境友好、催化劑可重復(fù)回收使用等優(yōu)點(diǎn)。 通過(guò)上述研究表明，經(jīng)過(guò)優(yōu)化后的合成路線不僅反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，而且在總產(chǎn)率上也得到了