核苷酸代謝生物化學(xué)與分子生物學(xué)

1、核苷酸代謝,Metabolism of Nucleotides,五年制臨床醫(yī)學(xué),Chapter 8,Jianjun Xie, MD & Ph.D,Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical College of Shantou University, Shantou, China,為什么要學(xué)習(xí)核苷酸代謝？,一般發(fā)作部位為大母趾關(guān)節(jié)，踝關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)等。長(zhǎng)期痛風(fēng)

2、患者有發(fā)作于手指關(guān)節(jié)，甚至耳廓含軟組織部分的病例。急性痛風(fēng)發(fā)作部位出現(xiàn)紅、腫、熱、劇烈疼痛，一般多在子夜發(fā)作，可使人從睡眠中驚醒。,痛風(fēng),（代謝性關(guān)節(jié)炎）,一、疾病,患者在發(fā)病時(shí)會(huì)毀壞自己的容貌,用各種器械把臉弄得猙獰可怕。這種疾病患者常常被束縛在床上或輪椅上。自毀容貌癥患者大多死于兒童時(shí)代,很少活到20歲以后。,自毀容貌癥,嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病,多于出生后3個(gè)月內(nèi)開(kāi)始感染病毒、真菌、原蟲(chóng)和細(xì)菌反復(fù)發(fā)生肺炎慢性腹瀉、口腔與皮膚念珠菌感染及

3、中耳炎等。,核酸是人體細(xì)胞中的關(guān)鍵物質(zhì)，補(bǔ)充外源核酸，就能延年益壽，乃至“長(zhǎng)壽不老”；補(bǔ)充DNA，則細(xì)胞生長(zhǎng)加快，人體機(jī)能就充滿(mǎn)活力。 我們所研究出的生命核酸采取更為科學(xué)的提取方法，直接從動(dòng)物臟器中提取。DNA含量高，純度高，與人體同源性高。加上產(chǎn)品是口服液，更易被人體腸胃所吸收和利用。 ——珍奧核酸 2000年,核酸是營(yíng)養(yǎng)必需品？ ——

4、 一部曾經(jīng)轟轟烈烈的鬧劇……,二、生活,世界上曾有38位科學(xué)家因研究核酸而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。 1998年4月開(kāi)始建廠(chǎng)，同時(shí)其產(chǎn)品被列入“98年國(guó)家級(jí)火炬計(jì)劃”，“確定為全國(guó)基因工程重大成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目”。在短短兩年時(shí)間內(nèi)，“珍奧”獲得了“全國(guó)第十二屆發(fā)明展覽金獎(jiǎng)”，中國(guó)保健科技協(xié)會(huì)“向消費(fèi)者推薦產(chǎn)品”，衛(wèi)生部“2000年中老年保健國(guó)際學(xué)術(shù)論壇暨中國(guó)保健品國(guó)際博覽會(huì)唯一金獎(jiǎng)”，遼寧省政府“醫(yī)藥行業(yè)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。” 2001年2月底，“衛(wèi)生

5、部中國(guó)保健科技學(xué)會(huì)”，召開(kāi)了一個(gè)“聽(tīng)證會(huì)”，得出“核酸保健品有益于健康”的結(jié)論。 珍奧核酸聲稱(chēng)世界衛(wèi)生組織呼吁：成年人每天要補(bǔ)充外源核酸1至5克。,難道珍奧核酸真的能夠“包治百病，長(zhǎng)生不老”?,“核酸營(yíng)養(yǎng)是個(gè)商業(yè)大騙局”。 ——2001年1月，方舟子于《新語(yǔ)絲》,人體不需要補(bǔ)充外源核酸，直接服用核酸產(chǎn)品對(duì)改善健康并沒(méi)有幫助。 “所謂核酸食品在營(yíng)養(yǎng)價(jià)值上和米粉沒(méi)有

6、太大的差別。 ——中國(guó)“人類(lèi)基因組計(jì)劃”項(xiàng)目負(fù)責(zé)人楊煥明,2001年3月1日，英國(guó)《自然》雜志（國(guó)際上最權(quán)威的科學(xué)雜志之一）刊登了一篇題為《中國(guó)的希望與炒作》的社論，評(píng)論中國(guó)科技界的現(xiàn)狀，其中提到了中國(guó)的“核酸營(yíng)養(yǎng)”騙局。文章指出：“那些懷疑DNA是有益食品的批評(píng)則被忽視或掩蓋?！?大連醫(yī)科大學(xué)崔秀云教授：核酸是人體細(xì)胞中的關(guān)鍵物質(zhì)，補(bǔ)充外源核酸，就能延年益壽，乃至“長(zhǎng)壽不老”。

7、 人包括老年人，孕婦，嬰兒都不需要補(bǔ)充核酸或是核甘。首先，人體日常所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可分為，而且只分為八大類(lèi)：蛋白質(zhì)，糖類(lèi)，脂類(lèi)，無(wú)機(jī)元素，維生素，水，氧和纖維素。纖維素嚴(yán)格地說(shuō)不是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因?yàn)槿梭w不能消化和吸收纖維素。但是食物中缺少纖維素會(huì)導(dǎo)致某些疾病發(fā)病率的增高。有些物質(zhì)是人體日常所需，但是不需要補(bǔ)充，如銅。如果明天有個(gè)珍奧銅公司賣(mài)給你銅錠當(dāng)營(yíng)養(yǎng)品，你吃不吃？如果沒(méi)有任何外源核甘酸，人體可以自己合成。以嘌呤為例，嘌呤環(huán)上的四個(gè)氮

8、五個(gè)碳是從四個(gè)氨基酸(人體從蛋白質(zhì)中獲得)和二氧化碳獲得的。上海生物化學(xué)研究所研究員陸長(zhǎng)德又退了一步說(shuō)“核酸不是必需營(yíng)養(yǎng)，并不一定要補(bǔ)充核酸。但吃核苷、核苷酸比從頭合成容易利用，在一定范圍內(nèi)有益無(wú)害”。 這位研究員連最基本的醫(yī)學(xué)或生物常識(shí)都沒(méi)有。就算人體不能自己合成核甘，也不必額外補(bǔ)充外源核酸。每天每個(gè)人都要進(jìn)食。我們的食品無(wú)非就是動(dòng)物和植物。每個(gè)動(dòng)植物細(xì)胞里都有DNA和RNA。 粗略的估計(jì)，每天的食物(濕重)就可提供

9、等重的人體細(xì)胞的“外源核甘酸”。人類(lèi)，無(wú)論是誰(shuí)，不管是窮人或是富人，不管是普通人或是孕婦，只要他(她)食人間煙火就已經(jīng)有足夠的“外源核酸”，再吃核苷、核苷酸只能會(huì)有害無(wú)益。,核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位，人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成，因此核苷酸不屬于營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)。核苷酸及其水解產(chǎn)物均可被細(xì)胞吸收，但它們的絕大部分在腸粘膜細(xì)胞中又被進(jìn)一步分解。分解產(chǎn)生的戊糖被吸收而參加體內(nèi)的戊糖代謝，嘌呤和嘧啶則主要被分解而排出體外。因此，實(shí)際上由

10、食物來(lái)源的嘌呤和嘧啶很少被機(jī)體利用。 ——《生物化學(xué)》第8版191頁(yè)（周愛(ài)儒主編）,機(jī)體可以利用一些小分子化合物合成核酸，所以人體不需要靠外界供給核酸。核酸不屬于營(yíng)養(yǎng)素之列。 ——中等教育統(tǒng)一教材《生物化學(xué)》第99頁(yè)（馬如駿主編 ）,世界衛(wèi)生組織在2000年底發(fā)布的《建立世界范圍的人類(lèi)營(yíng)養(yǎng)需求方案》報(bào)告中，列出了人類(lèi)所需的全部營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)名稱(chēng)，包括蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化

11、合物、維生素、微量元素等，其中并沒(méi)有核酸一項(xiàng)。,,We will describe …,核苷酸有哪些重要生理功能？ 食物中核酸如何消化、吸收？ 體內(nèi)核苷酸如何代謝(合成與分解)？ 核苷酸代謝障礙對(duì)機(jī)體有什么影響？ 核苷酸代謝類(lèi)似物有何臨床作用？,核酸基本組成單位：核苷酸（nucleotide)　　　　 磷酸　核苷酸　 戊糖：核糖，脫氧核糖　　　　　 核苷

12、嘌呤 腺嘌呤（adenine,A） 堿基 鳥(niǎo)嘌呤（guanine,G）　　　　　 嘧啶 胞嘧啶（cytosine,C)　　　　　　　　 胸腺嘧啶（thymine, T)

13、 尿嘧啶（uracil, U),知識(shí)回顧：核酸和核苷酸的基本知識(shí),,,,,,核酸分為兩大類(lèi): DNA和RNA,,,Adenine (A),Guanine (G),Base: Purine,,,,Base: Pyrimidine,Cytosine (C),Uracil (U),Thymine (T),Bases/Nucleosides/Nucleotides,Base,Nucleoside,Nucl

14、eotide,Adenine,Deoxyadenosine,Deoxyadenosine 5’-triphosphate(dATP),apostrophe,,,,,,第一節(jié) 核苷酸的生物學(xué)功能,Biological Functions of Nucleotides,核酸的消化與吸收,食物核蛋白,蛋白質(zhì),核酸 (RNA及DNA),核苷酸,,胰核酸酶,堿基,戊糖,核苷酶,,,,,,戊糖代謝,,排出，很少被吸收,* Nucleotide

15、s: AMP, GMP, UMP, CMP, mmol dAMP, dGMP, dCMP, dTMP, ?mol,* Nucleosides: Adenosine, Guanosine, Cytidine, UridineDeoxyadenosine, Deoxyguanosine, Deoxycytidine, Thymidine,* Bases: Adenine, Guanin

16、e, Cytosine, Thymine, Uracil,Notes,核苷酸的生物學(xué)功用,作為核酸合成的原料 最主要功能體內(nèi)能量的利用形式 ATP----主要形式；GTP----蛋白質(zhì)合成；UTP----糖原合成；CTP----磷脂合成參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝和生理調(diào)節(jié) cAMP, cGMP：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第二信使; ADP誘導(dǎo)血小板的聚集，導(dǎo)致血栓形成；腺苷調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流量等。組成輔酶 NAD，F(xiàn)AD，CoA的組成成分活化中間代謝物

17、 活化中間代謝物的載體：SAM（S腺苷甲硫氨酸，甲基的載體）；UDP葡萄糖（合成糖原、糖蛋白的原料）。參與酶活性的快速調(diào)節(jié) 變構(gòu)抑制劑或者變構(gòu)激活劑 (谷氨酸脫氫酶：ADP/GDP; ATP/GDP)；在酶的磷酸化修飾中提供磷酸基。,NO與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶,磷酸二酯酶,血管收縮,核苷酸代謝圖解,核苷酸的合成代謝,從頭合成途徑 (De novo synthesis pathway)　　　是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及

18、CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成核苷酸的途徑。補(bǔ)救合成途徑 (Salvage synthesis pathway)　　　利用體內(nèi)游離的堿基或核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)過(guò)程，合成核苷酸的途徑。,核苷酸的從頭合成概況,5-磷酸核糖,PRPP,Asp,CO2 + Gln,氨基甲酰磷酸,乳清酸,UMP,dTMP,UTP,CTP,GTP,ATP,AMP,GMP,IMP,Gln,Gly,Gln,一碳單位,一碳單位,CO2,Asp,,,

19、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第一節(jié) 嘌呤核苷酸代謝,Metabolism of Purine Nucleotides,肝、小腸和胸腺的胞液，并不是所有細(xì)胞都具有從頭合成嘌呤的能力。,（一）嘌呤核苷酸的從頭合成,合成部位,一、嘌呤核苷酸的合成代謝,嘌呤堿合成的元素來(lái)源,,CO2,,,,,,天冬氨酸,甲?；ㄒ惶紗挝唬?甘氨酸,甲酰基（一碳單位）,谷氨酰胺（酰胺基）,,甘氨右中站谷氮坐兩邊左上天冬氨頭頂二氧碳二八倆

20、葉酸,(1) IMP（次黃嘌呤核苷酸，重要的中間產(chǎn)物）的合成,1. 從頭合成途徑,磷酸核糖焦磷酸,GPAT,PRPPK,磷酸戊糖途徑,從頭合成途徑的特點(diǎn)參與從頭合成途徑的酶均在胞液中,多以多酶復(fù)合體的形式存在。以磷酸戊糖途徑中合成的5-磷酸核糖（5-PR）為原料，經(jīng)11步反應(yīng)生成次黃嘌呤核苷酸（IMP）。在合成IMP過(guò)程中，由氨基酸，CO2，一碳單位逐步提供元素或基團(tuán)，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤堿基的合成。從IMP出發(fā)再合成A

21、MP和GMP。,包括3個(gè)階段 A: 合成激活階段(第1步反應(yīng))。 B: 合成咪唑環(huán)的階段(2-- 6步反應(yīng))。 C: 合成IMP階段(7--11步反應(yīng))。 AMP和GMP的合成,(PRA),(2) AMP和GMP的生成,,,,AMP,ADP,ATP,,,ADP,ATP,激酶,,,ADP,ATP,激酶,GMP,GDP,GTP,,,ADP,ATP,激

22、酶,,,ADP,ATP,激酶,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤環(huán)的。而不是分別合成，然后結(jié)合，這與嘧啶的合成過(guò)程不同。先合成 IMP，再轉(zhuǎn)變成 AMP或GMP。PRPP是5-磷酸核糖的活性供體。,嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn),2. 從頭合成的調(diào)節(jié),需要消耗大量的能量，在機(jī)體精確的調(diào)節(jié)之下進(jìn)行。 調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)。 正性調(diào)節(jié):指促進(jìn)嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)（+）；負(fù)性調(diào)節(jié):是指抑制嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)（--）。 正性調(diào)

23、節(jié)——兩個(gè)關(guān)鍵酶的促進(jìn)作用。PRPP合成酶和酰胺轉(zhuǎn)移酶，底物ATP、5’-磷酸核糖和PRPP促進(jìn)其活性，增加IMP的合成；后端正性調(diào)節(jié)——由ATP促進(jìn)GMP合成酶，由GTP促進(jìn)腺苷酸代琥珀酸合成酶 增加GTP和ATP的合成。 負(fù)性調(diào)節(jié)——6個(gè)長(zhǎng)反饋調(diào)節(jié):由AMP，GMP和IMP分別反饋抑制PRPPK和GPAT這兩關(guān)鍵酶的活性；2個(gè)短反饋調(diào)節(jié):由AMP反饋抑制腺苷酸代琥珀酸合成酶，由GMP反饋抑制IMP脫氫酶的活性所進(jìn)行的反饋抑制來(lái)調(diào)節(jié)

24、嘌呤核苷酸的從頭合成。,,,,,,,,,,IMP,AMPS,XMP,AMP,ADP,GMP,GDP,GTP,ATP,,,,,,,,,ATP,GTP,,,,,既滿(mǎn)足需要，又不致于浪費(fèi)。維持ATP與GTP濃度的平衡（交叉調(diào)節(jié)）。,調(diào)節(jié)的意義,（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成,腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Hypoxanthine -g

25、uanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase),參與補(bǔ)救合成的酶,補(bǔ)救合成：細(xì)胞利用現(xiàn)成的嘌呤堿或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的過(guò)程。過(guò)程簡(jiǎn)單，消耗能量少。,補(bǔ)救合成過(guò)程,,補(bǔ)救合成的生理意義,補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。因此，對(duì)這些組織器官來(lái)說(shuō)，補(bǔ)救合成途徑具有更重要的意義。如果補(bǔ)救合

26、成發(fā)生障礙，就會(huì)導(dǎo)致疾病，如：Lesch-Nyhan綜合征。,Lesch-Nyhan綜合征,萊施-尼漢綜合征，又稱(chēng)雷-尼綜合征、自毀容貌綜合征。 Lesch與Nyhan與1964年首次報(bào)道并描述本病的臨床特點(diǎn)，本病的臨床特點(diǎn)是男孩發(fā)病、智力低下，舞蹈狀手足徐動(dòng)、腦性癱瘓，強(qiáng)迫性自殘、攻擊性行為和高尿酸血癥等 ，多于12歲之前死亡，很少活過(guò)20歲。 萊施-尼漢綜合征屬于伴性隱性遺傳的先天性代謝病，Seegmiller于1965年證實(shí)本

27、綜合征由次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT) 缺陷致嘌呤代謝異常所致。,基本生化異常是HGPRT的缺陷，多源于基因的點(diǎn)突變或者缺失。缺乏該酶使得次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤不能轉(zhuǎn)換為IMP和GMP，而是降解為尿酸，過(guò)量尿酸將導(dǎo)致Lesch-Nyhan綜合癥。 神經(jīng)癥狀的機(jī)制未明確，但患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元幾乎完全喪失，推測(cè)D1-多巴胺拮抗因子可能與本病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)尤其是自殘行為有關(guān)。 這種疾病患者常常被束縛在床上或輪椅上?，F(xiàn)有的

28、醫(yī)療技術(shù)對(duì)此無(wú)計(jì)可施,而只能寄希望于基因治療。 HPRT基因已經(jīng)克隆，用特異性探針可檢出HPRT的突變基因;用大量毛發(fā)濾泡檢測(cè)其酶活性以查出雜合子，用羊水細(xì)胞或胎盤(pán)絨毛檢出患病的男性胎兒上述雜合子的檢出和產(chǎn)前診斷，都已可能為本病的有效預(yù)防提供了可靠方法。確診的患病男性胎兒可做選擇性流產(chǎn)。,（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變,（四） 脫氧核糖核苷酸的生成,體內(nèi)脫氧核糖核苷酸是通過(guò)相應(yīng)的核糖核苷酸還原生成的。這種還原反應(yīng)是由核糖核苷酸還原酶催化

29、，在二磷酸核苷（NDP）水平上進(jìn)行的。,,,脫氧核糖核苷酸的生成過(guò)程,,,,,,,核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)：使得四種脫氧核苷酸控制在適當(dāng)?shù)谋壤?,Review,核苷酸合成的途徑：從頭合成和補(bǔ)救合成途徑 從頭合成：在戊糖的基礎(chǔ)上逐步合成嘌呤環(huán)，包括11步反應(yīng)，先合成IMP；PRPP合成酶和酰胺轉(zhuǎn)移酶為關(guān)鍵酶。 PRPP為活化的戊糖供體。 從頭合成的調(diào)節(jié)：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)。 補(bǔ)救合成：利用現(xiàn)成嘌呤堿或者嘌呤核苷酸直接合成嘌呤核苷酸，

30、多見(jiàn)于腦和骨髓。 APRT和HGPRT參與補(bǔ)救合成途徑，HGPRT缺陷會(huì)導(dǎo)致自毀容貌綜合征。,（五） 嘌呤核苷酸的抗代謝物,嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類(lèi)似物。主要以競(jìng)爭(zhēng)性抑制干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝，從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)的合成十分旺盛，因此這些抗代謝物可用于抗腫瘤。但是，這些藥物缺乏對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性，故對(duì)增殖速度較為旺盛的某些正常組織亦有殺傷性，有較大的毒副

31、作用。,次黃嘌呤(H),6-巰基嘌呤(6-MP),嘌呤類(lèi)似物：主要有6-巰基嘌呤 ( 6-Mercaptopurine, 6-MP)等。,與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)相似，1）變?yōu)?-MP核苷酸，抑制IMP變?yōu)锳MP和GMP; 2）競(jìng)爭(zhēng)抑制HGPRT，抑制補(bǔ)救合成途徑；3）反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶，使PRA生成減少。,,,6-MP,,6-MP核苷酸,從頭合成途徑,補(bǔ)救合成途徑,,HGPRT,PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶,IMP,AMP 和 GMP,,,,

32、,,6-MP 核苷酸是 IMP的類(lèi)似物,氨基酸類(lèi)似物：,氮雜絲氨酸 (AS) 是 Gln的類(lèi)似物.,,葉酸類(lèi)似物：C2及C8合成受抑制,氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤 (MTX),,MTX,,,二、嘌呤核苷酸的分解代謝,嘌呤核苷酸的分解代謝包括3個(gè)基本步驟： (1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解為核苷。 (2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解為嘌呤堿基和1-磷酸 核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖變位酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸核糖。5-磷

33、酸核糖進(jìn)入磷酸戊糖途徑進(jìn)行代謝。 (3)嘌呤堿基進(jìn)一步代謝。一方面可以參加核苷酸的補(bǔ)救合成。另一方面可進(jìn)入分解代謝，最終形成尿酸，隨尿液排出體外。,地點(diǎn)：肝、小腸和腎中進(jìn)行。,嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物,AMP,GMP,,,,,,H（次黃嘌呤）,G,X（黃嘌呤）,黃嘌呤氧化酶,,黃嘌呤氧化酶,,有關(guān)尿酸,人體嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物； 為三氧基嘌呤，其醇式呈弱酸性。各種嘌呤氧化后生成的尿酸隨尿排出。因溶解度較小，體內(nèi)過(guò)多時(shí)可形成尿

34、路結(jié)石或痛風(fēng)。 正常人血漿中尿酸含量為2-6mg%；男性平均為4.5mg%，女性為3.5mg%。 除了痛風(fēng)，尿酸高還是許多疾病的危險(xiǎn)指征。權(quán)威調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，高尿酸血癥人群罹患冠心病死亡的幾率是尿酸正常人群的5倍。,痛 風(fēng),痛風(fēng)病是機(jī)體嘌呤代謝紊亂所致的一種代謝性慢性關(guān)節(jié)疾病。是由于嘌呤代謝產(chǎn)物尿酸在血液和組織中積聚，特別是在關(guān)節(jié)及其周?chē)募∪?、韌帶。 1/3～1/2病人有家族史，以中老年男性腦力勞動(dòng)者多見(jiàn)。 其臨床表現(xiàn)，無(wú)癥狀期

35、僅血尿酸升高;而急性關(guān)節(jié)炎期常于夜間發(fā)作，突感大腳趾、四肢關(guān)節(jié)、手指等處劇痛，關(guān)節(jié)有紅、腫、熱、痛炎性表現(xiàn)，持續(xù)數(shù)日可緩解或消退;慢性期表現(xiàn)發(fā)作頻繁，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，受累關(guān)節(jié)增多，痛風(fēng)結(jié)石侵蝕骨質(zhì)可致骨骼畸形，病人還可伴慢性腎功能不全、冠心病及腦動(dòng)脈硬化等癥。,痛風(fēng)病在任何年齡，都可以發(fā)生。但最常見(jiàn)的是40歲以上的中年男人。根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，男女發(fā)病比例是20∶1。腦力勞動(dòng)者，體胖者發(fā)病率較高。 痛風(fēng)偏愛(ài)男性的原因是：女性體內(nèi)雌激素能促進(jìn)尿

36、酸排泄，并有抑制關(guān)節(jié)炎發(fā)作的作用。男性喜飲酒，喜食富含嘌呤、蛋白質(zhì)的食物，使體內(nèi)尿酸增加，排出減少。常吃火鍋者發(fā)病也多。 火鍋原料主要是動(dòng)物內(nèi)臟、蝦、貝類(lèi)、海鮮，再飲啤酒，自然是火上添油了。調(diào)查證明：涮一次火鍋比一頓正餐攝入嘌呤高10倍。 飲酒容易引發(fā)痛風(fēng)，因?yàn)榫凭诟谓M織代謝時(shí)，大量吹收水份，使血濃度加強(qiáng)，使到原來(lái)已經(jīng)接近飽和的尿酸，加速進(jìn)入軟組織形成結(jié)晶，導(dǎo)致身體免疫系統(tǒng)過(guò)度反應(yīng)（敏感）而造成炎癥，古稱(chēng)“王者之疾” 。一瓶啤酒

37、可使尿酸升高一倍。高血壓病人患痛風(fēng)可能性會(huì)增加10倍。痛風(fēng)與糖尿病一樣是終生疾病。關(guān)鍵是自己控制飲食，多食含“嘌呤”低的堿性食物，如瓜果、蔬菜，少食肉、魚(yú)等酸性食物，做到飲食清淡，低脂低糖，多飲水，以利體內(nèi)尿酸排泄 。,男性為什么易患痛風(fēng)？,藥物：減少尿酸合成 （別嘌呤醇）；增加尿酸排出（丙璜舒，抑制腎小管對(duì)尿酸的再吸收 ）?！∧蛩岣撸ㄍ达L(fēng)）飲食控制：,痛風(fēng)的防治,,限制高嘌呤食物，如肝臟、腎、胰、腦等動(dòng)物臟器以及濃肉湯、雞湯、肉

38、浸膏、沙丁魚(yú)、魚(yú)子等。限制蛋白質(zhì)，以植物蛋白為主，而牛奶、雞蛋因無(wú)細(xì)胞核，嘌呤含量低，可隨意選用。大量提供B族維生素及維生素C等，使組織中沉積的尿酸鹽溶解。多吃一些堿性食品，如蔬菜、水果、礦泉水等，因?yàn)閴A性環(huán)境中尿酸鹽易溶解，在酸性條件下易結(jié)晶。盡量多飲水，每日攝入量可在3000毫升以上，以促進(jìn)尿酸鹽排出。嚴(yán)禁酗酒。,別嘌呤醇痛風(fēng)癥的治療機(jī)制,,鳥(niǎo)嘌呤,次黃嘌呤,黃嘌呤,尿酸,,,黃嘌呤氧化酶,,黃嘌呤氧化酶,別嘌呤醇,,別嘌

39、呤醇,次黃嘌呤,第二節(jié)嘧啶核苷酸的代謝,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,（一）嘧啶核苷酸的從頭合成,主要是肝細(xì)胞胞液,合成部位,一、嘧啶核苷酸的合成代謝,先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連。先合成UMP，再轉(zhuǎn)變成dTMP和CTP。,特點(diǎn),定義 嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。,嘧啶合成的元素來(lái)源,,氨

40、基甲酰磷酸,用同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證明CO2、谷氨酰胺和天冬氨酸是嘧啶堿基的元素來(lái)源,（1）尿嘧啶核苷酸的合成,1. 從頭合成途徑,氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ和 Ⅱ的區(qū)別,（N-乙酰谷氨酸）,,,嘧啶核苷酸從頭合成的特點(diǎn)合成所需要的酶系大多在胞液內(nèi)。真核細(xì)胞中，嘧啶核苷酸合成的前三個(gè)酶（氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶和二氫乳清酸酶）位于同一肽鏈上，是多酶復(fù)合體，有利于以均勻的速度參與嘧啶核苷酸的合成。合成從CO2和谷氨酰胺開(kāi)始，經(jīng)6

41、步反應(yīng)先合成出尿嘧啶核苷酸（UMP）。由UMP出發(fā)再合成其它的嘧啶核苷酸。UMP的從頭合成分三個(gè)階段： 第一個(gè)階段是氨基甲酰磷酸的合成。 第二個(gè)階段是氨基甲酰天冬氨酸的合成。 第三個(gè)階段是嘧啶環(huán)的合成。,（2）CTP的合成,是在三磷酸水平上進(jìn)行的。,ATP,尿苷酸激酶,UDP,UMP,二磷酸 尿苷激酶,ADP,UTP,Gln, ATP,Glu, ADP+Pi,A

42、TP,ADP,CTP,CTP合成酶,（3）dTMP或TMP的生成,是在一磷酸水平上進(jìn)行的。,dCMP,dUDP,Pi,NH3,dUMP,dTMP,ATP,激酶,dTDP,激酶,ADP,dTTP,ATP,ADP,dTMP,2.從頭合成的調(diào)節(jié),,1）正性調(diào)節(jié): ATP---磷酸核糖焦磷酸合成酶 PRPP---乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 嘌呤和嘧啶核苷酸

43、從頭合成途徑有共同的正性調(diào)節(jié)。保證嘌呤和嘧啶核苷酸合成速度的同步化，以便合成出等量的嘌呤和嘧啶核苷酸。,2）嘧啶核苷酸負(fù)性調(diào)節(jié) ——合成產(chǎn)物的反饋抑制進(jìn)行調(diào)節(jié)。主要集中在對(duì)4個(gè)關(guān)鍵酶的反饋抑制上 A: 氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ（CPSⅡ） 由UMP反饋抑制。 B: 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨基甲酰酶 由UMP和CTP反饋抑制。 C: 磷酸核

44、糖焦磷酸合成酶 由ADP和GDP反饋抑制。 D: CTP合成酶(CTPS)，由CTP反饋抑制。 CTP對(duì)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的反饋調(diào)節(jié)為變構(gòu)調(diào)節(jié),CTP濃度升 高時(shí)，CTP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基變構(gòu)，酶由活性態(tài)轉(zhuǎn)為無(wú)活性態(tài)，實(shí)現(xiàn)反饋抑制調(diào)節(jié)。,（二） 嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成,嘧啶+PRPP,,嘧啶核苷酸+PPi,嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,尿嘧啶,胸腺嘧啶,乳清酸,,胞嘧啶,尿嘧

45、啶核苷+ATP,,UMP+ADP,尿苷激酶,胸苷激酶,TK,與惡性腫瘤,（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物,嘧啶類(lèi)似物,胸腺嘧啶,5-氟尿嘧啶,5-氟尿嘧啶(5-FU) 是胸腺嘧啶的類(lèi)似物。,5-FU,5-FdUMP,5-FUTP,dUMP,dTMP,,,合成RNA,,破壞 RNA的結(jié)構(gòu),,,,胸甘酸合酶,5-FUMP,,氨基酸類(lèi)似物（Gln）,如氮雜絲氨酸抑制 CTP的合成。如甲氨喋呤抑制 dTMP的合成。,葉酸類(lèi)似物（Folic ac

46、id）,核苷類(lèi)似物,阿糖胞苷,胞嘧啶核苷,抑制CDP變?yōu)閐CDP.,氮雜絲氨酸,,阿糖胞苷,,氨甲碟呤,,氮雜絲氨酸,,二、嘧啶核苷酸的分解代謝,嘧啶堿,,,1-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,核苷,,核苷酸酶,,PPi,核苷磷酸化酶,,,,尿素,TAC,,,,乙酰輔酶A,琥珀酰輔酶A,,,嘌啶核苷酸與嘧啶核苷酸合成的比較,,,,,相同點(diǎn),1. 合成原料基本相同,嘌啶核苷酸,嘧啶核苷酸,2. 合成部位對(duì)高等動(dòng)物來(lái)說(shuō),主要在肝臟,3. 都有2種合成

47、途徑(從頭和補(bǔ)救途徑),4. 都是先合成一個(gè)與之有關(guān)的核苷酸,然后在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步合成核苷酸,,不同點(diǎn),,1. 在5'-P -R基礎(chǔ)上合成嘌呤環(huán),2. 最先合成的核苷酸是 IMP,3. 在IMP基礎(chǔ)上完成AMP和GMP的合成,1. 先合成嘧啶環(huán)再與 5'-P-R結(jié)合,2. 先合成UMP,3. 以UMP為基礎(chǔ), 完成CTP, dTMP的合成,,總結(jié),5'-P-R,,PRPP,,IMP,dAMP,GMP

48、,dGMP,AMP,dADP,GDP,dGDP,ADP,dATP,GTP,dGTP,ATP,,,,,,,,,,,,,UMP,CMP,dUMP,UDP,CDP,dUDP,UTP,CTP,dUTP,,,,,,,,dTMP,dCMP,dTDP,dCDP,dTTP,dCTP,,,,,CO2+Gln,,H2N-CO-P,,OMP,,,,,,,,,,核苷酸的從頭合成過(guò)程總結(jié),,,,dCMP,核苷酸代謝障礙引起的疾病 臨床疾病

49、 缺陷的酶 原 因 臨床特點(diǎn) 遺傳類(lèi)型1．嘌呤核苷酸代謝障礙 痛風(fēng) ①PRPP合成酶 調(diào)節(jié)失常 嘌呤產(chǎn)生和 x-染色體連

50、 ②HGPRT酶 排泄過(guò)多 鎖，隱性遺傳 Lesch-Nyhan 綜合征 HGPRT酶 遺傳缺陷 嘌呤產(chǎn)生排泄 x-染色體連

51、 多,腦性癱瘓, 鎖，隱性遺傳 自毀容貌癥 免疫缺陷癥 ①腺

52、苷脫氨酶 遺傳缺陷 B細(xì)胞免疫缺陷, 常染色體隱性遺傳 (ADA)缺乏 脫氧腺苷尿癥 ②嘌呤核苷磷 酸化酶(P

53、NP) 腎結(jié)石 APRT酶 遺傳缺陷 2，8-二羥基腺 常染色體隱性遺傳 嘌呤

54、腎結(jié)石 黃嘌呤尿 黃嘌呤氧化酶 遺傳缺陷 黃嘌呤腎結(jié)石， 常染色體隱性遺傳 低尿酸血癥 2．嘧啶核苷酸代謝障礙先天性乳清

55、 乳清酸磷酸 遺傳缺陷 乳清酸排泄多 常染色體隱性遺傳酸尿癥 核糖轉(zhuǎn)移酶 紅細(xì)胞性貧血 乳清酸核苷酸 遺傳缺陷 乳清酸排泄較多

56、 常染色體隱性遺傳 脫羧酶,總結(jié)：物質(zhì)代謝的聯(lián)系與調(diào)節(jié),物質(zhì)代謝的相互聯(lián)系,代謝調(diào)節(jié),物質(zhì)代謝的相互聯(lián)系Metabolic Interrelationships,一、在能量代謝上的相互聯(lián)系,三大營(yíng)養(yǎng)素,共同中間產(chǎn)物,共同最終代謝通路,糖,脂肪,蛋白質(zhì),乙酰CoA,,,,TAC,,2H,,氧化磷酸化,ATP,CO2,,,三大營(yíng)養(yǎng)素可在體內(nèi)氧化供能。,

57、從能量供應(yīng)的角度看，三大營(yíng)養(yǎng)素可以互相代替，并互相制約。一般情況下，供能以糖、脂為主，并盡量節(jié)約蛋白質(zhì)的消耗。,任一供能物質(zhì)的代謝占優(yōu)勢(shì)，常能抑制和節(jié)約其他物質(zhì)的降解。,例如,饑餓時(shí),肝糖原分解 ?，肌糖原分解?,肝糖異生?，蛋白質(zhì)分解 ?,以脂酸、酮體分解供能為主蛋白質(zhì)分解明顯降低,1 ~ 2 天,,3 ~ 4 周,,,（一）糖代謝與脂代謝的相互聯(lián)系,1. 攝入的糖量超過(guò)能量消耗時(shí),二、糖、脂和蛋白質(zhì)之間的相互聯(lián)系,葡萄糖,,乙

58、酰CoA,合成脂肪（脂肪組織）,,合成糖原儲(chǔ)存（肝、肌肉）,,,,,2. 脂肪的甘油部分能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樘?脂酸,,乙酰CoA,葡萄糖,,脂肪,,甘油,,甘油激酶,肝、腎、腸,磷酸-甘油,,,葡萄糖,,,3. 脂肪的分解代謝受糖代謝的影響,饑餓、糖供應(yīng)不足或糖代謝障礙時(shí),（二）糖與氨基酸代謝的相互聯(lián)系,例如,丙氨酸,丙酮酸,,脫氨基,,糖異生,葡萄糖,1. 大部分氨基酸脫氨基后，生成相應(yīng)的α-酮酸，可轉(zhuǎn)變?yōu)樘恰?2. 糖代謝的中間產(chǎn)物

59、可氨基化生成某些 非必需氨基酸,糖,,丙酮酸,,草酰乙酸,乙酰CoA,,,檸檬酸,,α-酮戊二酸,,1. 蛋白質(zhì)可以轉(zhuǎn)變?yōu)橹?2. 氨基酸可作為合成磷脂的原料,（三）脂類(lèi)與氨基酸代謝的相互聯(lián)系,—— 但不能說(shuō)，脂類(lèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)榘被帷?3. 脂肪的甘油部分可轉(zhuǎn)變?yōu)榉潜匦璋被?,（四）核酸與糖、蛋白質(zhì)代謝的相互聯(lián)系,,1. 氨基酸是體內(nèi)合成核酸的重要原料,2. 磷酸核糖由磷酸戊糖途徑提供,葡萄糖、糖原,,丙酮酸,,乙酰CoA,,,脂肪,

60、,,草酰乙酸,α- 酮戊二酸,琥珀酸,延胡索酸,,,,,代 謝 調(diào) 節(jié)The Regulation of Metabolism,代謝調(diào)節(jié)普遍存在于生物界，是生物的重要特征。,主要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)代謝物濃度的變化，對(duì)酶的活性及含量進(jìn)行調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)稱(chēng)為原始調(diào)節(jié)或細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)。,,單細(xì)胞生物,高等生物 —— 三級(jí)水平代謝調(diào)節(jié),細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié),,一、細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié),? 細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)主要是酶水平的調(diào)節(jié)。? 細(xì)胞內(nèi)酶呈隔離分布。?

61、 代謝途徑的速度、方向由其中的關(guān)鍵酶(key enzyme)的活性決定。? 代謝調(diào)節(jié)主要是通過(guò)對(duì)關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。,（一）細(xì)胞內(nèi)酶的隔離分布,代謝途徑有關(guān)酶類(lèi)常常組成多酶體系，分布于細(xì)胞的某一區(qū)域 。,多酶體系在細(xì)胞內(nèi)的分布,酶的隔離分布的意義 —— 避免了各種代謝途徑互相干擾。,① 速度最慢，它的速度決定整個(gè)代謝途徑的總速度，故又稱(chēng)其為限速酶(limiting velocity enzymes)。,② 催化單向反應(yīng)

62、不可逆或非平衡反應(yīng)，它的活性決定整個(gè)代謝途徑的方向。,③ 這類(lèi)酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應(yīng)劑的調(diào)節(jié)。,關(guān)鍵酶催化的反應(yīng)具有以下特點(diǎn)：,代謝途徑是一系列酶促反應(yīng)組成的，其速度及方向由其中的關(guān)鍵酶決定 。,例：糖代謝的關(guān)鍵酶,快速代謝,遲緩代謝,(二)代謝調(diào)節(jié)主要是通過(guò)對(duì)關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的,內(nèi)、外環(huán)境改變,激素作用機(jī)制,二、激素水平的代謝調(diào)節(jié),激素分類(lèi),Ι 膜受體激素Ⅱ 胞內(nèi)受體激素,按激素受體在細(xì)胞的部位不同

63、，分為：,1. 膜受體激素的作用方式,激素作用方式,2. 胞內(nèi)受體激素的作用方式,（一）饑餓,糖原消耗,血糖趨于降低,,,胰島素分泌減少胰高血糖素分泌增加,,引起一系列的代謝變化,1. 短期饑餓（1～3天）,三、整體水平的代謝調(diào)節(jié),（1）蛋白質(zhì)代謝變化,分解加強(qiáng)，氨基酸異生成糖,（2）糖代謝變化,糖異生加強(qiáng)，組織對(duì)葡萄糖利用降低,（3）脂代謝變化,脂肪動(dòng)員加強(qiáng)，酮體生成增多,2. 長(zhǎng)期饑餓,（1）蛋白質(zhì)代謝變化,蛋白質(zhì)分解減少,（2

64、）糖代謝變化,肝腎糖異生增強(qiáng)肝糖異生的主要原料為乳酸、丙酮酸,（3）脂代謝變化,脂肪動(dòng)員進(jìn)一步加強(qiáng)腦組織利用酮體增加,（二）應(yīng) 激,1. 概念,應(yīng)激(stress)指人體受到一些異乎尋常的刺激，如創(chuàng)傷、劇痛、凍傷、缺氧、中毒、感染及劇烈情緒波動(dòng)等所作出一系列反應(yīng)的“ 緊張狀態(tài) ”。,2. 機(jī)體整體反應(yīng),交感神經(jīng)興奮腎上腺髓質(zhì)及皮質(zhì)激素分泌增多胰高血糖素、生長(zhǎng)激素增加，胰島素分泌減少,3. 代謝改變,（1） 血糖升高,（2） 脂肪

65、動(dòng)員增強(qiáng),（3）蛋白質(zhì)分解加強(qiáng),Thank You,選擇題練習(xí)核苷酸代謝,,嘧啶核苷酸生物合成途徑的反饋抑制是由于控制了下列哪種酶的活性 ?,A. 二氫乳清酸酶B. 乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶C. 二氫乳清酸脫氫酶D. 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶E. 胸苷酸合成酶,,,2. 5-氟尿嘧啶的抗癌作用機(jī)理是,,A. 合成錯(cuò)誤的DNAB. 抑制尿嘧啶的合成C. 抑制胞嘧啶的合成D. 抑制胸苷酸的合成E. 抑制二氫葉酸

66、還原酶苷,,3. 哺乳類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)直接催化尿酸生成的酶是,A. 尿酸氧化酶B. 黃嘌呤氧化酶C. 腺苷脫氨酸D. 鳥(niǎo)嘌呤脫氨酶E. 核苷酸酶,,4. 最能直接聯(lián)系核苷酸合成與糖代謝的物質(zhì)是,A. 葡萄糖B. 6-磷酸葡萄糖C. 1-磷酸葡萄糖D. 1,6-二磷酸葡萄糖E. 5-磷酸核糖,,5. 體內(nèi)的脫氧核苷酸是由下列哪類(lèi)物質(zhì)直接還原而成的,A. 核糖B. 核糖核苷C. 一磷酸核苷D. 二磷

67、酸核苷E. 三磷酸核苷,,6. 氮雜絲氨酸干擾核苷酸合成, 因?yàn)樗窍铝心?種化合物的類(lèi)似物 ?,A. 絲氨酸B. 甘氨酸C. 天冬氨酸D. 谷氨酰胺E. 天冬酰胺,,7. 能在體內(nèi)分解產(chǎn)生?-氨基異丁酸的核苷酸是,CMPAMPTMPUMPIMP,,關(guān)于天冬氨酸氨基甲?；D(zhuǎn)移酶的下列說(shuō)法, 哪一種是錯(cuò)誤的?,GTP是其反饋抑制劑是嘧啶核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)酶是由多個(gè)亞基組成是變構(gòu)酶服從米-曼氏方程,

68、,9. PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶活性過(guò)高可以導(dǎo)致痛風(fēng)癥, 此酶催化,,,A. 從R-5-P生成PRPPB. 從苷氨酸合成嘧啶環(huán)C. 從PRPP生成磷酸核糖胺D. 從IMP合成AMPE. 從IMP生成GMP,,10. 嘧啶核苷酸從頭合成的特點(diǎn)是,A. 在5-磷酸核糖上合成堿基B. 由FH4提供一碳單位C. 先合成氨基甲酰磷酸D. 甘氨酸完整地參入E. 谷氨酸提供氮原子,,11. The supreme tissue of