諾和龍重塑早相

1、,,,,主要內容,胰島素分泌缺失之痛,早相胰島素分泌之理,餐后血糖升高之憂,改善早相，降低餐后血糖之益,——胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的關鍵因素,2型糖尿病的自然病程,胰島素分泌缺陷決定糖尿病的發(fā)生發(fā)展,DeFronzo & Felber Diabetes 37:667-687, 1988Metabolism 39:1068-75, 1990,胰島素介導下的葡萄糖攝取量,LEANNGT,OBNGT,OB-DIAB

2、Hi INS,OB-IGT,OB-DIABLo INS,血糖濃度(mg/dl),胰島素分泌(µU/ml),胰島素敏感性(mg/m2?min),,,,Lean NGT 正常健康人OB NGT 肥胖健康人OB-IGT 肥胖IGT人群OB-Diab Hi INS 肥胖糖尿病患者合并高胰島素血癥OB-Diab Lo INS 肥胖糖尿病患者合并低胰島素血癥,,李光偉等。中華內分泌代謝雜志。2008；24（3）：256

3、－260.,中國T2DM患者的胰島素分泌缺陷更為明顯,與正常對照組相比的百分比,150-175,100,61,42,33,31,12,8,5,空腹血糖（mg/dL）,,,,,,正常的胰島素呈雙時相分泌,《 糖尿病學》許曼音, 2004;64-65,,血漿胰島素（m U/L）,靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌,第一時相：快速分泌相,第二時相：延遲分泌相,0.5-1.0分鐘后出現(xiàn)持續(xù)5-10分鐘后下降非生理，臨床意義相當于早相,30分鐘后出

4、現(xiàn)緩慢但持久的分泌峰非生理，臨床意義相當于晚相,,T2DM患者分泌缺陷以早相缺失為主,Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81.,小 結,胰島素分泌缺陷是T2DM發(fā)生發(fā)展的關鍵因素中國T2DM患者的胰島素分泌缺陷更為嚴重分泌缺陷以早相分泌缺失為主,,,,,主要內容,胰島素分泌缺失之痛,早相胰島素分泌之理,餐后血糖升高之憂,改善早相，降低餐后血糖之樂,——早相缺失

5、導致餐后血糖升高的機制,Cherrington AD. ADA Banting lecture, Diabetes 1999;48:1198-1214。,機體血糖代謝調節(jié)圖示,,胰島素/胰高糖素/肝糖輸出之間的反饋環(huán),早相缺失是導致餐后高血糖的主要原因,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381Pankaj Shah P, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab.

6、1999; 277:283-290.,,,,,,,HGP相對增加,,Stefano Del Prato, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17:164-174.,Study I:高糖鉗夾,基線,0-10 min,10-150 min,肝糖輸出（mg/kg.min）,N=6,健康年輕人交叉進行高糖鉗夾實驗,Study II:I相缺失,Study III:模擬胰島素的雙相分泌,,早相缺失導致肝糖輸出相

7、對增加,﹡P<0.01 VS study I and study III ，十 P<0.05 VS study I and study III,,Firth R G et al. J Clin Invest. 1986; 77(5): 1525–1532.,在T2DM患者，肝糖輸出相對增加是餐后血糖升高 的重要原因之一,mg/kg/min,mg/kg/min,分鐘,健康人群（N=7）和2型尿病,血糖出現(xiàn)總量,mg/kg/

8、min,肝糖輸出相對增加,AII P <0.05,(N=13)口服葡萄糖后測試,健康人群2型糖尿病,周圍組織葡萄糖攝取總量,健康人群,2型糖尿病,mg/kg,分鐘,糖負荷后導致的血糖,健康人群2型糖尿病,健康人群2型糖尿病,Adapted from Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,血漿胰島素,,正常對照,omol/l,Fmol/l,,2型糖尿病,血漿胰高糖素,,T2DM患者存在

9、早相缺失與餐后胰高糖素異常升高,早相分泌與胰高糖素升糖作用關系的研究,正常早相組；按照正常人胰島素分泌模式輸注胰島素早相缺失組：按照2型糖尿病患者的胰島素分泌模式輸注胰島素c. 從0分鐘開始輸注胰高糖素，使其濃度維持在較高水平d. 從 0-120分鐘內不輸注胰高糖素，胰高糖素維持在較低水平,Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,,,,,,5天后,正常早相組an=1

10、0,早相缺失組bn=10,高胰高糖素輸注c,低胰高糖素輸注d,,Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,早相缺失時，胰高糖素顯著升高血糖,血糖濃度,正常早相時，胰高糖素僅輕微升高血糖,低胰高糖素,高胰高糖素,早相缺失時，胰高糖素顯著升高血糖,,,Mitrakou A et al. N Engl J Med. 1992 Jan 2;326(1):22-29.,早相分泌缺失與餐后血

11、糖升高密切相關,234,糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常,90,108,126,144,162,180,198,216,0,120,240,360,480,600,r=-0.75P<0.0001,,,,,2-小時血糖（mg/dL）,30分鐘胰島素的反映（pmol/L）,2-小時血糖（mg/dL）,2小時胰島素的反映（pmol/L）,R=-0.52p<0.01,糖耐量降低/肥胖

12、糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常,234,90,108,126,144,162,180,198,216,200,400,600,800,1000,,糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常,,,,,,,,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2000Metabolism, Vol 49, No 7 (July),2000: pp 896-905,

13、小結：胰島素早相分泌缺失的后果,,,,,主要內容,胰島素分泌缺失之痛,早相胰島素分泌之理,餐后血糖升高之憂,改善早相，降低餐后血糖之樂,——餐后血糖升高是心血管疾病的獨立危險因素,,2007年IDF餐后血糖管理指南、,,,,,,,胰島素早相分泌缺失,HGP相對增加,,餐后血糖升高,,,,血糖波動增大,,機體氧化應激壓力增大（氧化應激標記物）,,血管內皮損傷（動脈舒張功能下降）,,動脈粥樣硬化進展（CIMT）,圖示:餐后血糖升高之

14、憂,,Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676–686.,正常人和2型糖尿病患者24小時血糖譜,,,,2型糖尿病患者正常人,時間 (小時),,0.1,0.2,0.3,0,,,,,0600,1200,1800,2400,0600,血漿葡萄糖濃度（mg/dl）,餐后高血糖是影響血糖波動的主要原因,餐后血糖波動幅度越大,氧化應激反應越嚴重,Monnier L, et al. JAMA. 2006; 295

15、 (14): 1681-1687,8-異前列腺素F2a是前列腺素F2a的異構體，被公認為氧化應激反應的標志物,8-異前列腺素F2a與平均血糖漂移幅度呈線性強正相關,平均血糖漂移幅度（mg/dl）,r=0.86P<0.0-01,,餐后高血糖伴隨脂質過氧化反應增加,Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hirai N, Miyao Y, Sakamoto T et al. J Am Coll Card

16、iol 1999; 34(1):146-154.,TBARS:硫代巴比妥酸反應物，為脂質過氧化的標志物,脂質過氧化反應與血糖水平呈線性正相關,餐后血糖水平越高，氧化應激壓力越大,血漿TBARS水平（nmol/ml）,餐后血糖水平（mg/dl）,血漿TBARS水平（nmol/ml） （nmol/ml）,,,,NGT,IGT,,DM,餐后高血糖與血管內皮功能受損相關,Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hi

17、rai N, Miyao Y, Sakamoto T et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34(1):146-154.,血糖水平（mg/dl）,動脈血流介導的舒張功能（%）,血糖水平與動脈血流介導的舒張功能呈線性負相關,餐后血糖越高，血管內皮功能受損越嚴重,,Hanefeld M, Koehler C, Schaper F, Fuecker K, Henkel E, Temelkova-Kurktschiev

18、T. Atherosclerosis 1999;144(1):229-235,多變量分析顯示：頸動脈內膜中層厚度增加的獨立危險因素包括：餐后血糖、年齡、男性、總膽固醇和HDL-膽固醇等；而不包括FPG、HbA1c。,頸動脈內膜中層厚度 (mm),,,Temelkova-Kurktschiev,et al. Diabetes Care 2000 (23):1830–1834,餐后2小時血糖增加頸動脈內膜中層厚度,餐后高血糖導致心血管死亡

19、風險增加,Nakagami T, et al. Diabetologia. 2004;47:385-94.,心血管死亡風險增加主要歸因于餐后高血糖,空腹血糖（mmol/l）經(jīng)2小時血糖校正,2小時血糖（mmol/l） 經(jīng)空腹血糖校正,心血管死亡多變量風險率（%）,DECODA研究（n=6.817）,P=0.81P=0.83,P<0.001P=0.001,,,,,,,肝糖輸出相對增加胰高糖素分泌增加抑制胰高糖素

20、升糖作用減弱,,,小結：早相缺失，餐后高血糖的危害,Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001Metabolism,Vol 49,No 7(July),2000: pp 896-905,,,,,主要內容,胰島素分泌缺失之痛,早相胰島素分泌之理,餐后血糖升高之憂,改善早相，降低餐后血糖之樂,——諾和龍?重塑早相 信心掌控,,獨特藥代動力學和高親和力的36kD結合位點是諾和龍?重塑早相分泌的重要機制,,瑞格列奈濃度

21、（ng/ml）1,服藥后時間（分鐘）,起效時間：<30分鐘達峰時間：1小時半衰期：1小時4-6小時被清除,快進快出的特點可以恢復早相胰島素分泌有效的降低了血糖波動低血糖更少發(fā)生,,,Kazuaki, et al. Diabetes Research and Clinical Practice. 2004;66S:S75-S78.,寧光，等。中華內分泌代謝雜志。2005；21（3）：206－210,初發(fā)的T2DM（10名，H

22、bA1c≤7.5%）作IVGTT檢測胰島分泌功能,諾和龍®重塑早相 信心掌控,,為期16周、多中心、開放、平行隨機對照研究,諾和龍®治療可減少餐后胰高糖素的分泌,Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2004;27(6):1265-70.,諾和龍®可抑制餐后胰高糖素的分泌,,1. Sheehan MT, et al. Clin Med Res. 2003;1(3):189-

23、200.2. Johansen OE, et al. Am J Cardiovasc Drug. 2007;7(5):319-335.,,,,HbA1c,FPG,PPG,較基線下降值,薈萃分析表明:諾和龍®重塑早相,有效降糖,諾和龍®重塑早相,,嚴格控制餐后高血糖,,,控制血糖波動,,減輕機體 氧化應激壓力,,保護血管內皮（動脈舒張功能 ）,,延緩動脈粥樣硬化進展（CIMT）,圖示:改善早相，降

24、低餐后血糖之樂,,,,諾和龍?有效控制血糖波動,Li Y, et al。Diab Res Clin Prac. 2010; 88(1):42-47.,多中心、隨機、對照、開發(fā)試驗,60例未經(jīng)藥物治療的T2DM患者單藥治療一個月后，72小時CGMS用來檢測血糖波動,諾和龍®,格列美脲,格列齊特,平均血糖波動幅度（mmol/L）,,諾和龍?評估內皮細胞功能試驗,瑞格列奈（1mg，每天2次） 瑞格列奈（1mg，每

25、天2次） 8周 8周 格列本脲（5mg，每天2次） 格列本脲（5mg，每天2次）,,抽取血樣并進行超聲檢測肱動脈血管反應性試驗來評估動脈內皮功能,,,,,,,,,交叉,Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.,16名接受飲食治療但血糖控制不佳的2型糖尿病患者為期4個月的隨機、交叉、平

26、行組試驗,,諾和龍?減輕氧化應激壓力,提高機體抗氧化能力,瑞格列奈降低氧化應激壓力指標--血漿硫代巴比妥酸反應物-TBARS濃度。瑞格列奈提高機體抗氧化應激能力--血漿抗氧化能力(TEAC)服用瑞格列奈后，餐后2小時血糖水平的改變與血漿TEAC及TBARS的改變顯著相關。,TBARS(nmol/ml血漿）,機體抗氧化能力指數(shù),﹡瑞格列奈VS格列本脲 P=0.001,﹡,,,,,0,0.2,0.1,0.3,0.5,0.4,0.6,,,

27、,,,,,,0.7,,基線,格列本脲,瑞格列奈,0.66,0.59,0.36,﹡瑞格列奈VS格列本脲 P=0.001,0,1,0.5,1.5,2.5,2,3,基線,格列本脲,瑞格列奈,,,,,,,,,,,,,1.5,1.8,2.7,,Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.,﹡,﹡,諾和龍®具有血管內皮保護功能,﹡瑞格列奈VS格列本脲 P=0.001,血管

28、反應性試驗可用于評估血管內皮細胞功能 諾和龍® 提高肱動脈舒張功能并增加血流量 諾和龍® 具有血管內皮保護功能，提示其心血管保護作用。,Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.,# 瑞格列奈VS格列本脲 P=0.003,血管直徑的改變（%）,,,,,0,4,2,6,10,8,,,,,,,,6.4,6.8,8.9,基線,格列本脲,瑞格列奈,血流改

29、變（%）,,,,,4,5,4.5,5.5,6.5,6,,,,,,,,5,5.1,6.3,基線,格列本脲,瑞格列奈,,,*,#,,Esposito K et al. Circulation 2004; 110:214–219.,PPGmmol/L,FPGmmol/L,A1C %,IL-6pg/mL,CRPmg/L,P<0.001,P<0.001,P=0.13,P<0.02,P<0.04,,,,,,,,,,,

30、,,,,,,,,,,-4,-3.5,-3,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,,與基線相比的下降值,諾和龍?可降低外周血炎癥標志物　　　　　抑制動脈粥樣硬化,175例未經(jīng)藥物治療的的患者隨機應用諾和龍或格列本脲治療一年,使用諾和龍®良好地控制餐后血糖，可改善動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展,Esposito K, et al.Circulation. 2004; 110: 214-219,,,,服藥前,服藥后,頸動脈內膜中層

31、厚度（mm）,0,,服藥前,服藥后,諾和龍®?,格列本脲,＊P<0.05,＊,,,,,諾和龍?能減退頸動脈內膜中層厚度,,Schramm KT, et al., Differences in risk of cardiovascular death according to type of oral glucose-lowering therapy in patients with diabetes: nationwid

32、e study. Diabetes Suppl..,,口服降糖藥心血管死亡風險評價研究:諾和龍?與雙胍具有相當?shù)谋Ｗo作用,入選100,206例患者，最長達9年的隨訪時間與二甲雙胍單藥治療相比，雖不具有統(tǒng)計學意義，瑞格列奈組的CVD死亡率有降低趨勢。多因素糾正，包括：患者年齡，性別，糖尿病病程長短，心血管藥物治療，患者社會經(jīng)濟狀況等，并作了第一次口服藥物亞組分析，結果類似。,,,,,,小結：重塑早相，降低餐后血糖的獲益,總 結,餐后

33、高血糖的根本原因在于早相缺失,肝糖輸出增加對胰高糖素的分泌抑制減弱對胰高糖素的升糖作用的抑制或減弱,餐后高血糖的危害,大血管合并癥機體氧化應激壓力增大血糖波動增加血管內皮功能受損動脈粥樣硬化進展,諾和龍®重塑早相，降低餐后血糖的收益,控制血糖波動，減輕氧化應激，增加機體氧化應激能力，增強動脈舒張功能，保護血管內皮，逆轉粥樣硬化板塊的進展，提示心血管保護作用降HbA1c達1.5-2%，嚴重低血糖罕見，去除了嚴重腎功