惡性胸腹腔積液

1、惡性胸腹腔積液的診治,復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科趙曉瑩,正常胸液循環(huán),正常胸腔含少量液體10～30ml每天從壁層至臟層胸膜的轉(zhuǎn)運液體500ml任何導致胸液滲出增加或吸收減少的因素可形成胸腔積液,,,,,,,,,,,,,壁層胸膜,臟層胸膜,胸腔積液發(fā)病機制,毛細血管通透性↑靜脈靜水壓↑淋巴管靜水壓↑胸腔內(nèi)負壓↑,,,淋巴管阻塞，吸收↓毛細血管吸收↓膠體滲透壓↓,惡性胸腔積液發(fā)病機制,中央型胸水—— 縱隔淋巴管、血管阻塞

2、致胸水滲出增加、吸收減少外周型胸水——腫瘤胸壁侵犯致胸壁毛 細血管通透性增加；腫瘤阻塞臟層胸膜毛細血管及淋巴管致胸液吸收減少,,,,惡性胸腔積液病因,臨床表現(xiàn),癥狀 積液500ml可出現(xiàn)胸悶、氣促等 癥狀影像學 300～500ml 肋隔角鈍 >500ml 向外上弧形影 >

3、3000ml 全肺野透亮度下降 縱隔向健側(cè)移位,胸腔積液的病因診斷,臨床特征： 病史（病程；腫瘤相關(guān)病史；結(jié)核中毒癥狀；炎 癥表現(xiàn)） 體格檢查（腫物及淺表淋巴結(jié)；浮腫及心衰） 影像學檢查（胸片；CT；B超；ECT） 實驗室檢查 （腫瘤標記物；TB抗體） 特殊檢查 （支纖鏡；淋巴結(jié)活檢；痰檢）,胸液特征 血性 —

4、— 82.8% 為惡性 增長迅速，抽而復生 —— 惡性可能大 胸液細胞學檢查—— 陽性率40～90％（65％） 特異性>97% 影響因素：送檢液量 多次送檢

5、 腫瘤類型與胸水類型 (肺鱗癌、淋巴瘤－中央型胸水多 肺腺癌－外周型胸水多),惡性胸腔積液的預后,與病理類型密切相關(guān) 乳癌 MST 1年或1年以上 卵巢癌 MST 9個月 肺癌、胃腸道癌 MST<3個月,惡性胸腔積液

6、的治療,局部治療——大部分實體瘤胸水需要局部治療才能改善癥狀，控制胸水以達到緩解病情，提高生活質(zhì)量的目的全身化療——化療敏感的腫瘤包括乳癌、SCLC、精原細胞瘤及淋巴瘤的胸腔積液全身化療有效，大量胸水患者可單純抽液后行全身化療,惡性胸水的局部治療,排液＋胸腔內(nèi)藥物治療：最常用及首選方法 胸腔穿刺抽液 胸腔置管引流胸膜放療胸膜剝離術(shù)姑息引流 胸腹腔分流術(shù) 內(nèi)置胸腔引流管,胸腔細管引流,位置：側(cè)胸壁第

7、6～7肋間置管深度：胸腔內(nèi)10～15cm引流不暢常見原因：引流管胸腔內(nèi)彎折 血性胸水阻塞引流管 胸腔內(nèi)管口高于液面 處理：調(diào)整引流管長度、體位 NS通管

8、 胸透了解引流管位置及積液拔管指征：引流量<150ml/天，胸片顯示肺復張,胸腔內(nèi)藥物治療,硬化劑化療藥生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑,硬化劑,作用原理: 主要為刺激胸膜引起炎癥粘連（硬化作用），此外BLM兼有抗腫瘤作用,常用的硬化劑 （一）四環(huán)素-強力霉素,RR70％(Gravelvn/Cancer1987)用量500～1000mg＋NS100ml價格便宜、高效為優(yōu)點主要副作用：胸痛20～70％，一般于注藥后立即發(fā)

9、生；低熱33%胸痛預防措施：先于胸腔內(nèi)注入1～2％Lidocaine20ml；四環(huán)素濃度不宜過高,四環(huán)素,強力霉素,Ⅱ期臨床試驗報道其RR67～88％（Kitamura/1981Chest ; Mansson1988 ; Heffner1994)副作用類似四環(huán)素臨床報道15％患者一次注藥有效，9％患者注藥>4次，大部分患者需兩次注藥,美滿霉素,Hatta1990報道7例惡性胸水使用美滿霉素300mg胸腔注入， RR86％,（

10、二）BLM,使用較廣泛，尤其歐美國家推薦胸腔劑量為1.25mg/kg (60～120mg) ，老年人≤40mg， Ⅱ期臨床報道RR62～81％（Ostrowski/1986Cancer）50～80％（Miles1993）耐受性好，副作用少為優(yōu)勢但價格較貴主要副作用為胸痛、發(fā)熱，一般可耐受,Ruckdeschel 報道 85例惡性胸水 BLM 四環(huán)素

11、例數(shù) 44 41有效率 64％ 33％復發(fā)平均時間 46天 32天毒副作用 胸痛、發(fā)熱等，兩組無差異 Chest1991,100(

12、6):1528-1535,(三) 滑石粉,目前國外認為最理想的硬化劑推薦用法：去石棉無水消毒滑石粉5g＋NS100ml混懸液管注或粉狀胸腔鏡噴灑臨床報道眾多，總的RR80～100％主要副作用：發(fā)熱16％、疼痛7％，其余較少見的副作用包括膿胸、肺炎、呼衰,化療藥,化療藥治療惡性胸水的機制為抗腫瘤作用及胸膜粘連作用治療惡性胸水較多用的有效化療藥為DDP、BLM、ADM、VP-16、MMC等胸腔使用化療藥的選擇可參考腫瘤類型對全身化

13、療的反應(yīng),（一）DDP,主要作用機制為抗腫瘤作用，引起胸膜增厚粘連相對較少國外使用不多，國內(nèi)報道使用劑量40～180mg，RR50～90％主要治療副作用為胃腸道反應(yīng) ，其他副反應(yīng)較輕,,,DDP單藥治療惡性胸水,(二)BLM,治療惡性胸水的主要機制為硬化作用，為歐美治療惡性胸水使用最多的抗癌藥見硬化劑治療,（三）ADM,兼具較強的胸腔硬化作用和抗癌作用推薦劑量20～80mg＋NS50～100ml，臨床報道有效率60～70％分

14、子量較小，在胸腔內(nèi)吸收較迅速，有報道ADM100mg注入胸腔后，近50％患者血漿中藥物濃度與胸腔表現(xiàn)同一時相變化主要副作用為胸痛、胃腸道反應(yīng)、部分患者輕度骨髓抑制、少數(shù)發(fā)熱,（四）VP-16,除抗癌作用外，有較強的胸膜硬化作用小樣本臨床研究RR77％，但不同研究結(jié)果有較大差異,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑,控制惡性胸水作用機制尚無一致看法，主要認為刺激免疫細胞釋放細胞因子，促進胸膜纖維化增厚和粘連。此外，可兼有免疫抗腫瘤作用及產(chǎn)生化學性胸膜炎作用

15、。,（一）干擾素,90年代初較多用于治療胸水的生物制劑文獻報道的使用劑量300～7500萬u不等，療效與使用劑量有一定關(guān)系，但大劑量使用副作用增加主要治療副作用為寒戰(zhàn)、發(fā)熱及胸痛等，大劑量使用可出現(xiàn)骨髓毒性,,,干擾素治療惡性胸水,（二）IL-2,Astoul 報道IL-2胸腔注射的Ⅰ期臨床試驗，22例惡性胸水（15例間皮瘤，7例NSCLC）采用IL-2連續(xù)5天灌注，MTD為2400萬u/m2 /d ，推薦Ⅱ期臨床用量為2100萬u

16、/m2 /d，RR45％，CR1例，主要副作用為液體儲留，發(fā)生率36％ Chest1993,103,209,（二）IL-2,Viallat (1993) 23例惡性胸水Ⅰ期、 Ⅱ期臨床試驗，IL-2 300~2400萬IU/m2/d 共5天：最高劑量的一例患者第8天死于腎

17、衰，96％患者發(fā)生Ⅱ～Ⅲ度發(fā)熱，使用退熱藥易控，其余副作用輕微RR21.7％，13個月生存率59％,（三）短棒,在歐洲多用，引起較強烈的炎癥反應(yīng)用量4mg qw 用2～3次英國9個臨床試驗 總RR32～90％，與BLM與四環(huán)素相似Beckenham報道129例惡性胸水使用CP3.5～14g胸腔注入，RR76％，主要副作用為疼痛43％、惡心39％、發(fā)熱5％,（四）OK-432,為鏈球菌制劑，治療惡性胸水、腹水均有報道日本最近報道

18、OK-432胸腔注入后，直接刺激中性粒細胞及淋巴細胞使其釋放成纖維細胞刺激因子，引起胸膜纖維化，對治療有效的患者行尸檢發(fā)現(xiàn)大量胸膜纖維組織形成與抗癌藥合用，療效比單用高,(五)胞必佳、高聚金葡素,為近年較常用治療惡性胸水生物制劑胞必佳用量400～600µg，RR83.3%高聚金葡素用量5000～10000u，RR82%常見副作用為寒戰(zhàn)、發(fā)熱(86.4%)、胸痛(41.9)、輕度胃腸道反應(yīng)（13.5%）,胸膜放療,采用全

19、胸移動條60Co放療或采用60Co和電子線混合照射全胸膜治療惡性胸水有一定療效，但缺乏大宗報道，實際療效需進一步研究,胸膜剝離術(shù),其他侵入性較小的方法難控復發(fā)者預計生存>3個月一般情況可耐受綜合腫瘤情況及預后考慮有價值者（N與M狀況）,適應(yīng)癥,惡性腹水病因,消化道腫瘤（胃腸道癌、胰腺癌、肝癌）生殖系統(tǒng)腫瘤（卵巢癌、宮內(nèi)膜癌）其他：肉瘤、ML等,惡性腹水發(fā)生機制,腫瘤損傷漿膜，引起毛細血管通透性增加腫瘤壓迫或血管、淋巴管

20、栓塞全身狀態(tài)低下－嚴重低蛋白血癥,良惡性腹水鑒別,腹水細胞學診斷,Garrison(1986)報道腹水細胞學檢查陽性率60％Tseng(Gynecol-oncol2001)報道腹水常規(guī)細胞學檢查敏感性96％，特異性100％；腹水端粒酶檢測敏感性100％，特異性90％,惡性腹水的治療,利尿劑腹腔穿刺放液腹腔內(nèi)藥物治療全身化療分流術(shù)開腹手術(shù),腹水治療－利尿劑,一般效果不佳對巨大肝腫瘤壓迫引起門脈高壓腹水的療效較好,腹水治療－

21、腹腔穿刺放液,單純穿刺放液對緩解癥狀見效，但復發(fā)率高多次反復穿刺可能發(fā)生感染、水電解質(zhì)失衡、蛋白丟失、穿刺部位種植等并發(fā)癥,腹水治療－腹腔內(nèi)藥物治療,大部分惡性腹水的發(fā)生與腹腔腫瘤的存在或殘留有關(guān)，因此，腹腔化療為主要的局部治療（腹水治療可參考一般腹腔化療經(jīng)驗）,腹腔化療優(yōu)勢,由于腹腔化療藥物的消除首先經(jīng)門脈系統(tǒng)吸收入肝臟代謝，因而原形藥物在體循環(huán)濃度很低，全身副作用小腹腔化療可使用較大劑量藥物，局部藥物濃度高，高濃度藥物直接與腫瘤

22、細胞接觸可提高殺傷力,可選用有效藥：DDP/CBP、VP-16、MMC、Ara-C 、Topotecan ，此外5-FU、Mitoxantron也有報道,腹腔化療－DDP/CBP,較多Ⅱ期臨床研究表明鉑類方案的腹腔化療對卵巢癌有效且有一定的CR率，并且可延長卵巢癌患者的生存，此外，鉑類方案的腹腔化療對胃腸道腫瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌及肉瘤的腹水有效,腹腔化療－DDP/CBP,影響鉑類腹腔化療療效的因素：既往全身化療的療效：既往鉑類全身

23、化療有效者約1/3可CR（卵巢癌），既往鉑類全身化療完全無效者腹腔化療效果不佳腹腔腫瘤大?。篋DP/CBP在腹腔中滲透組織深度為1～2mm，T>2cm患者單純腹腔化療的療效不佳,腹腔化療－MMC,Sayag(1993) 18例胃癌等患者腹腔灌注MMC60mg+NS6000ml（CHPP）藥動學：血漿MMC峰濃度45min達到，僅0.4mg/l，很快下降腹腔液MMC下降達總量的54.1%腹腔組織活檢顯示大量吸收8.3mg/k

24、g,腹腔化療－MMC,Loggie(1997) 34例胃腸癌腹腔轉(zhuǎn)移患者，其中12例伴腹水，減積術(shù)后使用MMC30～50mg腹腔灌注（CHPP）：腹水患者腹水控制率75％，MST10.1月無腹水患者預防腹水發(fā)生有效率100％，MST32.7月,腹腔化療－Ara-C,1978年美國NCI最早使用于腹腔治療，之后許多Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗證實了Ara-C腹腔使用的合理性與有效性部分研究表明Ara-C與DDP有協(xié)同作用，臨床研究顯示Ara-C

25、+DDP可用于腹腔治療,腹腔化療－Mitoxantron,Lorusso （1994）19例復發(fā)卵巢癌腹水，Mitoxantron 20～30mg/m2，每4周重復RR15/19， 其中4例腫瘤較大未見縮小但腹水減少血漿Mitoxantron濃度低（1～30ng/ml），數(shù)小時達峰濃度耐受性好,腹腔化療小結(jié),藥物選擇可參考全身化療的敏感性胃腸道腫瘤腹水選用DDP(100mg)/CBP(300~500mg)、VP-16 (300m

26、g)、MMC(10~20mg)、FUDR(5-FU)1～2g，可采用兩藥或三藥聯(lián)合，全身化療并重卵巢癌腹水選用DDP(100mg)/CBP(300mg /m2)、Taxol(135~175mg/m2)、Ara-C(10-4~10-3mol/l)、Mitoxantron(10mg/ m2)，腹腔化療腫瘤控制率較高,腹腔化療小結(jié),DDP總量100mg不需水化及硫代硫酸鈉腹腔化療通常保持腹腔總液量為1500～2000ml，可使用低右250

27、～500ml預防腹腔粘連，腹腔液不必抽出，簡便且減少腹腔感染等并發(fā)癥CHPP未能開展，有一定局部并發(fā)癥,腹腔治療－生物制劑,IFN-? 、IFN-?IL-2TNF,腹水治療－分流術(shù),分流術(shù)多用于多次藥物治療復發(fā)難治的腹水，隨著腹腔內(nèi)藥物的發(fā)展，分流術(shù)運用漸少Googh報道緩解率、生存率、生活質(zhì)量與多次腹穿無差異常見副作用為發(fā)熱，其次為腹腔感染、腫瘤血道播散，再次為肺淤血、分流管阻塞，罕見DIC,腹水治療－分流術(shù),Bieligk

28、 (2001) 回顧總結(jié)1980-1996年 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 51例非生殖系統(tǒng)惡性腹水行腹腔-腔靜脈分流術(shù)患者預后因素分析：平均生存僅52天，推薦非胃腸道患者使用術(shù)前血BUN、Cr、BUN/Cr 為預后相關(guān)因素 術(shù)前血BUN<17 或 Cr<1.1 或 BUN/Cr<19 提示手術(shù)預后較好,,腹水治療－手術(shù),開腹電灼腹膜結(jié)節(jié)或