炎癥性腸病進展的

1、炎癥性腸病及研究進展北京大學(xué)第三醫(yī)院顧芳,【定義】 炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease,IBD） l 是一組病因不十分清楚的慢性非特異性腸道炎性疾病 l 包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis,UC）和克隆?。–rohn‘s Disease，CD）。二者在病因、發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)有許多相似之處。,【概況】 l 歐美多見，西方國家UC的發(fā)病率穩(wěn)定在10/100000

2、，CD的發(fā)病率呈上升趨勢，目前為5－7/100000。我國少見，近年有發(fā)病有上升趨勢 l 年輕人多見，發(fā)病年齡多在15－30歲。性別無差異 l   終生復(fù)發(fā)傾向 l 近年IBD的研究報告日漸增多，在病因與發(fā)病機制、診斷與治療等方面均取得了一定進展,,【病因與發(fā)病機制】一直是醫(yī)學(xué)界的研究熱點迄今未完全明確，多認(rèn)為是多因素相互作用所致，屬腸道免疫炎癥性疾病發(fā)病機制假設(shè)：感染、飲食等因素作用于易感人群，使腸免

3、疫反應(yīng)過度亢進導(dǎo)致腸粘膜損傷,一、微生物因素 l IBD與沙門氏菌、志賀氏菌、阿米巴等感染性腸炎相似；用轉(zhuǎn)基因方法造成免疫缺陷的動物模型,在無菌狀態(tài)下不能誘發(fā)與IBD相似的腸道病變 l 細(xì)菌、病毒、真菌等中迄今未找到某一特異微生物病原與IBD有恒定關(guān)系 l  病原微生物可能是本病的促發(fā)因素,二、環(huán)境和遺傳因素：IBD具有一定遺傳易感性，是涉及多基因的疾病l 家庭聚集現(xiàn)象： IBD患者的親屬發(fā)病率高于普

4、通人群，CD高于30倍，UC約高15倍；單卵雙生子同患率高于雙卵雙生子l 種族和移民的發(fā)病率：不同種族及不同地理位置IBD的發(fā)病率和患病率有很大的差別；亞洲移民及其后代移居歐美后，其IBD的易感性增加,IBD與免疫遺傳性疾?。耗承㊣BD患者常伴發(fā)與遺傳基因相關(guān)的疾病IBD相關(guān)基因：HLA-Ⅱ類抗原基因：HLA-DR2、-DR9、DRB1*0103與UC呈正相關(guān)，-DR4與UC呈負(fù)相關(guān)；- DR7、－DRB3*0301、- DQ4與

5、CD呈正相關(guān)，-DR2、 -DR3、-DR4與CD呈負(fù)相關(guān),細(xì)胞因子基因：TNF-?、IL-1?、IL-1ra、IL-10、IL-4R、IL-6、細(xì)胞間粘附分子（ICAM）-1等基因與IBD有關(guān)IBD易感基因：CD的易感基因位于第16條染色體，UC的易感基因位于第2、6號染色體；尚有研究發(fā)現(xiàn)IBD的易感基因位于1p、3q、4q 、7、10、12、22號染色體。易感基因的進一步確定及定位有待研究,三、 免疫因素 l 損傷機理：

6、 促發(fā)因素作用于易感者，激發(fā)腸粘膜 免疫炎癥反應(yīng)亢進并釋放出抗體、細(xì)胞因子及炎癥 介質(zhì)→組織破壞與炎性病變 l 致炎細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子的平衡失調(diào)為IBD的 一個重要發(fā)病機制。CD的T細(xì)胞常顯示效應(yīng)功能增 強，是一種TH1細(xì)胞優(yōu)勢應(yīng)答的疾?。璗H1型炎癥 ，UC的T細(xì)胞反應(yīng)趨于低下，傾向于TH2 型炎癥,l 促發(fā)免疫炎癥反應(yīng)的原因：觀點不同(1) 微生物病原:迄今未

7、能完全證實(2) 結(jié)腸粘膜可能存在與遺傳有關(guān)的上皮細(xì)胞異常：正常結(jié)腸粘膜的通透性發(fā)生改變，使一般不易通過正常粘膜、對正常人無害的腸道共生菌及食物等抗原進入腸粘膜，引發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng) (3) 自身免疫性疾?。耗承┣址改c壁的病原體與結(jié)腸上皮細(xì)胞抗原簇間存在共同抗原性，患者經(jīng)病原體重復(fù)感染后可誘導(dǎo)機體對自身結(jié)腸上皮的交叉免疫反應(yīng)。但迄今尚未發(fā)現(xiàn)自身免疫反應(yīng)致病的確切證據(jù),,在IBD患者血清中相繼發(fā)現(xiàn)了針對結(jié)腸上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒

8、細(xì)胞、胰液蛋白、熱休克蛋白等一系列自身抗體，并發(fā)現(xiàn)了一些抗細(xì)菌、病毒抗原及抗食物抗原的抗體核旁型抗中性粒細(xì)胞抗體（perinuclear antineutraphil cytoplasmic antibodies, pANCA）：UC患者血清中的檢出率多在70％-80%, 且存在于原發(fā)性硬化性膽管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎患者，CD及正常人多<30％；尚未發(fā)現(xiàn)pANCA致病的明確證據(jù)多認(rèn)為pANCA可能不參與致病，可

9、能為腸炎的結(jié)果或遺傳易感性的標(biāo)志物，其真正意義尚待闡明,,,,,,,,,TNF-?,IL-1,IL-8,,,,,,,巨噬細(xì)胞,,,,潰瘍,,,,誘發(fā)物質(zhì),M細(xì)胞,,,,四、其他因素 包括飲食、精神心理因素、過量吸煙、口服避孕藥、菌群失調(diào)、長期服用NSAIDs及免疫功能紊亂等,,【臨床表現(xiàn)】起病多緩慢。病程呈慢性經(jīng)過，發(fā)作期與緩解期交替可因飲食失調(diào)、勞累、精神刺激、感染等誘發(fā)發(fā)作或加重臨床表現(xiàn)與病變范圍、病型及病期等有關(guān)臨床表

10、現(xiàn)：（1）消化系統(tǒng)表現(xiàn)：主要包括腹痛、腹瀉、膿血便、腹部包塊、 瘺管形成、肛周病變等；（2）多種腸外表現(xiàn)；（3）全身表現(xiàn)：發(fā)熱及營養(yǎng)障礙等體征：腹部壓痛、包塊、肛周病變、營養(yǎng)不良及并發(fā)癥的體征并發(fā)癥：主要包括中毒性結(jié)腸擴張、腸穿孔、腸梗阻、急性大出血、瘺管形成及肛周病變及癌變,,【輔助檢查】包括實驗室檢查(血、糞便)、X線腹平片、結(jié)腸鏡檢查及X線鋇劑灌腸等糞便的病原學(xué)檢查目的是要排除感染性結(jié)腸炎，應(yīng)至少連續(xù)3次行大便常規(guī)與培養(yǎng)及

11、有關(guān)寄生蟲檢查以排除痢疾桿菌、沙門菌等細(xì)菌感染及阿米巴、血吸蟲等寄生蟲感染,【IBD的診斷】IBD無特異性診斷指標(biāo)，需排除 各種可引起類似腸道炎癥的病因后才能做出診斷 一、診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會曾先后于1978年（第一次全國消化病學(xué)術(shù)會議，杭州）及 1993年（全國慢性非感染性腸道疾病學(xué)術(shù)研討會，太原）制定出關(guān)于IBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)2000年全國IBD學(xué)術(shù)研討會（成都）對IBD的診斷

12、標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)作了進一步修改,（一）、UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2000年成都會議） 臨床表現(xiàn)：有持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、粘液膿血便伴 腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀。可有關(guān)節(jié)、 皮膚、 眼、口及肝膽等腸外表現(xiàn) 結(jié)腸鏡檢查：病變多從直腸開始，呈連續(xù)性、彌漫性 分布。表現(xiàn)為：① 粘膜血管紋理模糊、紊亂，充血、 水腫、質(zhì)脆、出血及膿性分泌物附著，常見粘膜粗糙， 呈細(xì)顆粒狀；,②病變明

13、顯處可見彌漫性多發(fā)糜爛或潰瘍；③慢性病變者可見結(jié)腸袋變淺、變鈍或消失，假息肉及橋形粘膜等 鋇劑灌腸檢查：主要改變?yōu)椋?① 粘膜粗亂及（或）顆粒樣改變； ② 腸管邊緣呈鋸齒狀或毛刺樣，腸壁多發(fā)小充盈缺損； ③ 腸管短縮，結(jié)腸袋消失呈鉛管樣,粘膜病理學(xué)檢查： 活動期：①固有膜內(nèi)彌漫性、慢性炎性細(xì)胞及中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤； ② 隱窩急性炎性細(xì)胞浸潤，尤其上皮細(xì)胞間中性粒細(xì)胞浸潤、隱窩炎，甚至形成隱窩膿腫，可有膿腫潰

14、入固有膜；③ 隱窩上皮增生，杯狀細(xì)胞減少；④粘膜表層糜爛，潰瘍形成，肉芽組織增生,緩解期：①中性粒細(xì)胞消失，慢性炎性細(xì)胞減少；② 隱窩大小形態(tài)不規(guī)則，排列紊亂； ③腺上皮與粘膜肌層間隙增大； ④ 潘氏細(xì)胞化生手術(shù)切除標(biāo)本病理檢查： 可發(fā)現(xiàn)肉眼及組織學(xué)上UC的上述特點,在排除細(xì)菌性痢疾、阿米巴腸炎、慢性血吸蟲病、腸結(jié)核等感染性結(jié)腸炎及結(jié)腸CD、缺血性腸炎、放射性腸炎的基礎(chǔ)上，可按下列標(biāo)準(zhǔn)診斷： 1. 根據(jù)臨床表現(xiàn)、和結(jié)腸

15、鏡檢查3項中之1項及/或粘膜活檢支持，可診斷 2. 根據(jù)臨床表現(xiàn)及鋇灌腸3項中之1項，可診斷,3. 臨床表現(xiàn)不典型而有典型結(jié)腸鏡或鋇灌腸典型表現(xiàn)者，可臨床擬診為本病，并觀察發(fā)作情況 4. 臨床有典型癥狀或典型既往史，而目前結(jié)腸鏡和鋇灌腸檢查并無典型改變者，應(yīng)列為“ 疑診” 隨訪 5. 初發(fā)、臨床表現(xiàn)和結(jié)腸鏡改變均不典型者，暫不診斷，可隨訪3－6個月，觀察發(fā)作情況,完整的診斷應(yīng)包括臨床類型、嚴(yán)重程度、

16、病變范圍、病情分期及并發(fā)癥 1. 臨床類型： 可分為慢性復(fù)發(fā)型、慢性持續(xù)型、 暴發(fā)型和初發(fā)型。初發(fā)型指無既往史而首次發(fā)作； 暴發(fā)型指癥狀嚴(yán)重伴全身中毒性癥狀，可伴中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔、膿毒血癥等并發(fā)癥,2. 臨床嚴(yán)重程度：可分為輕、中、重度。,3. 病變范圍：可累及直腸、直乙狀結(jié)腸、左半結(jié)腸、全結(jié)腸或區(qū)域性結(jié)腸 4. 病情分期：分為活動期、緩解期 5. 腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥：腸外可有關(guān)節(jié)、皮膚、眼部、 肝膽等

17、系統(tǒng)受累；并發(fā)癥可有大出血、穿孔、中毒性巨結(jié)腸及癌變等,（二）、CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2000年成都會議）      臨床表現(xiàn)：慢性起病、反復(fù)發(fā)作的右下腹或臍周腹痛、腹瀉，可伴腹部腫塊、腸瘺和肛門病變，以及發(fā)熱、貧血、體重下降、發(fā)育遲緩等全身癥狀。陽性家族史有助于診斷影像學(xué)檢查：可見多發(fā)性、節(jié)段性炎癥伴僵硬、狹窄、裂隙狀潰瘍、瘺管、假息肉形成及鵝卵石樣改變等。B超、CT、MRI可顯示腸壁增厚、盆腔或

18、腹腔膿腫等,腸鏡檢查：可見節(jié)段性、非對稱性的粘膜炎癥、縱行或阿弗他潰瘍、鵝卵石樣改變，可有腸腔狹窄和腸壁僵硬等，病變呈跳躍式分布。超聲內(nèi)鏡有助于確定范圍和深度，發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)腫塊或膿腫粘膜病理學(xué)檢查：可見裂隙狀潰瘍、結(jié)節(jié)病樣肉芽腫、固有膜底部和粘膜下層淋巴細(xì)胞聚集，而隱窩結(jié)構(gòu)正常，杯狀細(xì)胞不減少，固有膜中量炎性細(xì)胞浸潤及粘膜下層增寬,手術(shù)切除標(biāo)本：可見腸管局限性病變、跳躍式損害、鵝卵石樣外觀、腸腔狹窄、腸壁僵硬等特征。鏡下除以上病變外，更

19、可見透壁性炎癥、腸壁水腫、纖維化以及系膜脂肪包繞病變腸段等改變，局部淋巴結(jié)亦可有肉芽腫形成,世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的診斷要點：,在排除腸結(jié)核、阿米巴痢疾、耶爾森菌感染等慢性腸道感染、腸道淋巴瘤、憩室炎、缺血性腸炎以及白塞病等的基礎(chǔ)上，可按下列標(biāo)準(zhǔn)診斷： 1. 具備WHO診斷要點①②③者為疑診，再加上④、⑤、 ⑥三項中任何一項者可確診。有第④項者，只要加 上 ①② ③ 三項中的任何兩項亦可確診,2.

20、0;根據(jù)臨床表現(xiàn)，若影像學(xué)、內(nèi)鏡及病理符合可以診斷本病 3. 根據(jù)臨床表現(xiàn)，若影像學(xué)或內(nèi)鏡符合，可以擬診為本病 4.   臨床表現(xiàn)符合為可疑，應(yīng)進一步檢查 5. 初發(fā)病例、臨床與影像或內(nèi)鏡及活檢改變難以確診應(yīng)隨訪觀察 3－6個月,完整的診斷應(yīng)包括疾病活動度、嚴(yán)重度、病變范圍和并發(fā)癥 1. 活動度：CD活動指數(shù)（CDAI）可正確估計病情及評價療效。臨床上采用較為簡便實用的Harvey和B

21、radshow標(biāo)準(zhǔn)（簡化CDAI）,簡化CDAI計算法,<4分為緩解期；5～8分為中度活動期；9分以上為重度活動期,2. 嚴(yán)重度：CD的嚴(yán)重度可參考CDAI作出。輕度：無全身癥狀、腹部壓痛、包塊及梗阻者；重度：有明顯腹痛、腹瀉、全身癥狀及并發(fā)癥；中度：介于二者之間 3. 病變范圍：參考影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查結(jié)果確定。腸 道病變可分為小腸型、結(jié)腸型及回結(jié)腸型 4. 全身表現(xiàn)及并發(fā)癥：腸外可有口、眼、關(guān)節(jié)、皮

22、膚、泌尿及肝膽等系統(tǒng)受累；并發(fā)癥可有腸梗阻、瘺管、炎性包塊或膿腫、出血、腸穿孔等,二、診斷標(biāo)志物 目前尚無理想的實驗指標(biāo)能替代臨床常用的綜合因素評估方法（一） 確立IBD診斷的標(biāo)志（1）血清學(xué)標(biāo)志： pANCA和抗釀酒酵母菌抗體（anti-Saccharomyces cerevisiae antibody,ASCA）: l pANCA對UC 、ASCA對CD有相對較高的疾病特異性l 研究顯示70％－80％UC患者pA

23、NCA陽性，CD患者和正常對照僅20％－30％，對UC的特異性為65%-97％,高滴度（＞l00EU／ml）pANCA對UC特異性更高；CD患者ASCA陽性率為55％－80％，UC和非IBD患者陽性率均小于10％。對CD的特異性為100％,l pANCA和ASCA聯(lián)合測定鑒別IBD可獲得較高的敏感性（71％）和特異性（84％），有助于確立IBD診斷及鑒別UC和CDl pANCA或ASCA的陽性率與病變部位、病期、活動性、并發(fā)癥和治療無

24、顯著相關(guān)性,（2） 糞便標(biāo)志物 乳鐵蛋白為中性粒細(xì)胞顆粒蛋白成分，對IBD的診斷及活動性判定具有敏感性和特異性。Fine等對慢性腹瀉患者進行乳鐵蛋白的檢測，結(jié)果顯示正常對照全部陰性，IBD對照100％陽性；103例原因不明的腹瀉患者經(jīng)評估后12例診斷為IBD，其中11例乳鐵蛋白陽性。在這個小樣本研究中，糞便乳鐵蛋白的敏感性和特異性分別為90％和98％,（3） 影像學(xué)診斷l(xiāng) 對IBD的診斷及復(fù)發(fā)有一定的幫助l 更適用于探測回腸和

25、結(jié)腸病變l 結(jié)果缺乏疾病特異性，因此有陽性發(fā)現(xiàn)后應(yīng)進行更敏感和特異的檢查,（二）確立IBD活動度的標(biāo)志物（1）生化標(biāo)志物 l 血清：ESR、CRP、?1 – 酸性糖蛋白水平與IBD活動度相關(guān)；?2巨球蛋白、?2微球蛋白增高 l 糞便：(1)?1-抗胰蛋白酶（ ?1- AT）在肝臟合成后迅速釋放入血。IBD活動期血清?1- AT升高。CD活動期糞便中?1- AT的排泄量也增加，計算?1- AT清除率（糞便排泄量/血清濃度?1

26、00％）可更準(zhǔn)確地評估IBD的活動性;(2)乳鐵蛋白、溶菌酶等,,（2）腸通透性的標(biāo)志物 l 糞便?1- AT清除率、51Cr-依地酸（EDTA）同位素檢查、用高效液相測定尿乳果糖／L-鼠李糖或甘露醇排泄率、111In或99Tc標(biāo)記蛋白質(zhì)（白蛋白或轉(zhuǎn)鐵蛋白）排泌試驗、用氣相色譜測定呼氣中的烷烴等方法以確定腸通透性 l 與非活動期IBD相比，活動期CD和大范圍UC的腸通透性顯著增加；主要累及左半結(jié)腸的CD和UC則不增加 l 腸通

27、透性改變?yōu)榉腔顒悠贗BD所特有,,（3）同位素掃描 111In或99Tc標(biāo)記自體白細(xì)胞排泌試驗：主要依據(jù)是白細(xì)胞能在炎癥區(qū)域積聚和游走。將111In或99Tc標(biāo)記自體白細(xì)胞注入患者體內(nèi)，通過測定糞便中同位素標(biāo)記的白細(xì)胞或比較炎癥腸管與肝臟或脾臟攝取的同位素標(biāo)記的白細(xì)胞來估計病變的活動性,,（4）影像學(xué)檢查 l 超聲等影像學(xué)檢查顯示與靜止期CD相比，活動期CD的受累腸袢變厚，血管密度增加；腸系膜上動脈平均血流比率顯著增高 l

28、 液相MRI、PET處于研究中,,（5）免疫學(xué)標(biāo)志物 ①、細(xì)胞因子及其受體 細(xì)胞因子是許多細(xì)胞產(chǎn)生的小分子量的可溶性多肽，參與機體廣泛性的生物活動，如免疫、炎癥、損傷、愈合、造血等反應(yīng)。主要有兩種分類方法；,,l 根據(jù)大體作用分類：促炎細(xì)胞因子：IL－1、IL－2、IL－6、IL－8、 IL－12、 TNF－?、 TNF－?、IFN等，多由單核及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，參與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；抗炎細(xì)胞因子或免疫調(diào)節(jié)因子： IL－4、IL－

29、5、IL－10、IL－13等，主要由T細(xì)胞產(chǎn)生，參與體液免疫反應(yīng)；生長因子：增殖刺激因子、EGF等 l 根據(jù)T細(xì)胞因子的來源和免疫功能分類： TH1類因子： IL－2、 IL-12、 TNF-?及INF-?,參與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；TH2類因子： IL-4、IL-5、IL-6、IL- 10、IL-13,產(chǎn)生體液免疫反應(yīng)或過敏反應(yīng),,IL-1及受體拮抗劑（IL-1ra) 活動期IBD，病變部位腸粘膜IL－1 ? 、IL－1 ?

30、 、IL－1ra表達(dá)均增加，血清IL－1ra/IL-1值下降，提示內(nèi)源性IL－1ra 產(chǎn)生不足；IL-1? 和IL-ra的濃度在活動期IBD患者糞便中顯著升高，緩解后顯著下降IL－2 活動性CD，血清和組織中IL－2R水平均明顯增高，治療緩解后下降,,IL-6 IBD 患者組織中IL-6多增高；活動性CD患者血清IL-6水平增高，但UC不增高血清中IL－6受體（sIL-6R)在活動期IBD中均較緩解期高IL－8活動性UC患者

31、糞便直腸透析液中IL－8明顯增多,,TNF－?及其受體： IBD 患者病變腸粘膜中TNF－?分泌細(xì)胞增多，從IBD患者炎性腸粘膜中分離出來的單核細(xì)胞分泌TNF－?明顯增加，且與粘膜炎癥程度密切相關(guān)；活動期血漿TNF－?增加，并與疾病活動性明顯相關(guān)，治療后明顯降低血尿中TNF－?可溶性受體TNF－RI和TNF－RII水平增高與IBD活動性也明顯相關(guān),,血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是炎癥細(xì)胞釋放的一種細(xì)胞因子，能增加血管通透性和促進血

32、管新生VEGF水平在CD患者中最高，在UC患者中也顯著高于對照組。平均血清VEGF水平與疾病活動度呈正相關(guān)，在非活動性CD中也顯著高于對照組，但在UC中并非如此,,② 細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecules, CAMs) 是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)間相互作用的糖蛋白，由免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，其受體包括免疫球蛋白超家族受體、整合素、選擇素。循環(huán)CAMs包括細(xì)胞間CAM、血管CAM、sE-選擇素、sP-

33、選擇素?；顒有訧BD循環(huán)中可溶性ICAM -1、可溶性血管間粘附分子-1、sE-選擇素、L-選擇素增高CAMs在IBD緩解期、活動期及與正常對照有很大重疊，應(yīng)用受限,③其他 包括直腸灌洗液測定PGE2、PGF2?、TXB2、LTB4及組織測定一氧化氮等（6）其他 白細(xì)胞粘附-聚集實驗、糞便中血小板活化因子的排泄量測定等,,【鑒別診斷】 需與IBD鑒別的疾病,,UC及CD臨床及病理特點,【治療】 一、治療原則：盡早控

34、制發(fā)作， 維持緩解，預(yù)防復(fù)發(fā) 二、一般治療,,三、營養(yǎng)支持治療作用：補充營養(yǎng)不足、長期維持營養(yǎng)，有助于減輕IBD患者的炎癥、控制疾病的活動性。有研究顯示予CD患者要素飲食治療，緩解率與皮質(zhì)激素相似原因可能與避免了外源性致敏原刺激及下段腸道得以休息等有關(guān)對活動期IBD患者特別是中度及以上IBD患者予營養(yǎng)支持治療，能口服者予胃腸內(nèi)營養(yǎng)治療,,根據(jù)患者情況選擇營養(yǎng)支持治療方法胃腸內(nèi)營養(yǎng)： 病變較輕或

35、病情嚴(yán)重采用TPN病情緩解、小 腸功能適當(dāng)恢復(fù)后應(yīng)過渡到TEN 經(jīng)口攝食不足以滿足需要，胃腸又能耐受胃腸外營養(yǎng)： 不能經(jīng)口攝食者 經(jīng)口攝食不能滿足需要者 合并營養(yǎng)不良需手術(shù)治療，術(shù)前術(shù)后需大量 補充營養(yǎng)者,四、藥物治療（－）5-氨基水楊酸制劑 l 作用機制可能與抑制PG合成、抑制白三烯B4、IL-1生成、清除氧自由基、抑制免疫反應(yīng)等有關(guān) l 用于輕型、中型或

36、重型經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療已有緩解者,柳氮磺胺吡啶（SASP）： l 口服后大部分到達(dá)結(jié)腸，經(jīng)細(xì)菌分解為5-ASA與磺胺吡啶，5-ASA為主要有效成分，在結(jié)腸內(nèi)發(fā)揮抗炎作用 l 用法：3g－4g/d，無效者可增至6g，分4次口服。直腸炎者可用栓劑，劑量略小。3－4周病情緩解后可減量，維持量1 － 3g/d維持1－2年 l 副作用：發(fā)生率10％－45％，磺胺吡啶所致。包括惡心、嘔吐、頭痛、皮疹和發(fā)熱; 較少見的包括貧血、溶血、表皮

37、松解、胰腺炎、肺纖維化及精子減少等,新型水楊酸類藥物： 新型口服水楊酸類藥物：用高分子材料膜包裹5－ ASA微粒制成緩釋片或控釋片，口服后在近端小腸不被吸收，能到達(dá)遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸病變部位發(fā)揮藥效。療效與SASP相似，優(yōu)點為副作用小，但價格較高。 pH依賴型制劑：小腸及結(jié)腸發(fā)揮作用，如Asacol , Claversal， Rowasa， Solofalk （1.5g/d＝SASP3g/d） 等；,2) 微粒型：在整個腸道

38、發(fā)揮作用，主要有頗得思安(Pentasa)（1.5g/d＝SASP3g/d）3) 以前體藥形式存在：主要在結(jié)腸發(fā)揮作用，如奧沙拉嗪(olsalazine)、巴柳氮(balsalazide)等：與SASP具有相似的運轉(zhuǎn)特點，用偶氮鍵結(jié)合5-ASA，在結(jié)腸內(nèi)經(jīng)細(xì)菌作用打斷偶氮鍵釋放出5-ASA,美沙拉嗪制劑,,各種5－ASA制劑在消化道內(nèi)大致的釋放與分布部位,新型局部水楊酸類制劑 l 灌腸劑：5-ASA、4-ASA l 栓

39、劑：5-ASA（二）皮質(zhì)類固醇： l 作用機制為非特異性抗炎和抑制免疫反應(yīng) l 適用于氨基水楊酸制劑療效不佳的輕、中型患者及重型活動期、暴發(fā)型,傳統(tǒng)皮質(zhì)類固醇：常用的皮質(zhì)類固醇：強的松、強的松龍、甲基強的松龍、氫化可的松、地塞米松、促腎上腺皮質(zhì)激素具有潛在的嚴(yán)重副作用，包括典型的柯興征、骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病、精神病、骨骼無菌性壞死、神經(jīng)病及肌病,,用法：輕、中型：強的松或強的松龍30－40mg/d口服，對病變局限

40、于直腸、乙狀結(jié)腸者，可用激素灌腸；重癥：先予較大劑量靜脈滴注，氫化可的松200－300mg/d或甲基強的松龍45-60mg/d，7－14天后改為強的松口服60mg/d病情緩解后逐漸減量。減到一定量要維持一段時間，一般10mg/d左右。激素療程多在半年左右。在減量過程中一旦復(fù)發(fā)，激素的用量要迅速提高到較大劑量在減激素過程中，為減少副作用及復(fù)發(fā)，可加用SASP或免疫抑制劑硫唑嘌呤,新型皮質(zhì)類固醇制劑：與皮質(zhì)激素受體具有高親和力，局部濃度

41、高, 具有較強的抗炎作用，吸收后經(jīng)肝臟首過清除迅速，循環(huán)中皮質(zhì)醇濃度低，全身副作用少，療效與傳統(tǒng)皮質(zhì)激素相似。 丁地去炎松（布地奈德，budesonide，BUD）：l 在傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素甾核的16?和（或）17?位引入脂溶性基團，與皮質(zhì)激素受體親和力高，局部作用的活性是二丙酸倍氯松的2倍、強的松龍的15倍、氫化可的松的200倍,l 臨床療效 灌腸： 治療遠(yuǎn)段UC可選擇灌腸劑、直乙型選擇泡沫劑、直腸型選擇栓劑

42、 多項隨機對照研究顯示： 對輕、中度遠(yuǎn)段 UC 使用BUD（2mg/100ml) QN × 4周，臨床癥狀緩解率77％，與強的松龍、甲基強的松龍、氫化可的松或5-ASA療效相當(dāng)，全身副作用小,口服：研究較少l 一項隨機對照試驗：治療病變超過乙狀結(jié)腸的中度活動期UC，新型BUD控釋劑10mg/d與強的松龍40mg/d的療效相當(dāng)。副作用小。但該藥在直乙結(jié)腸中的濃度低，對遠(yuǎn)段UC療效差l 用一種依賴pH釋放的口服BUD9m

43、g/d治療糖皮質(zhì)激素依賴的14例UC患者，6月后11例患者臨床活動指數(shù)降低，并成功中斷激素治療；多項研究顯示9mg/d是治療活動期CD獲得癥狀緩解的最小劑量，與強的松龍的療效相當(dāng),維持治療：口服：3項隨機對照研究顯示口服BUD控釋劑6mg/d 治療手術(shù)后的CD患者，療程 1 年， 可延遲疾病的復(fù)發(fā)，無明顯副作用灌腸： BUD灌腸（2mg/d）作為UC的維持 治療尚不理想，不能使遠(yuǎn)段UC患者維 持緩解有待進一步研究,其他新型皮質(zhì)類固

44、醇制劑：二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)：1mg保留灌腸的療效與倍他米松5mg保留灌腸相似；巰氫可的松(tixocortal pivalate)；間苯磺酸強的松(prednisone metasulphobenzoate):,（三）、免疫抑制劑：用于對糖皮質(zhì)激素治療效果不佳或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素依賴的慢性活動性患者?？芍饾u減少糖皮質(zhì)激素用量→停用通過阻斷淋巴細(xì)胞增殖、激活或效應(yīng)而起作用，治療IBD的確

45、切作用機制尚不明確潛在的副作用大，注意監(jiān)測不良反應(yīng),嘌呤類藥物：硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤：劑量硫唑嘌呤2mg/kg.d或6-巰基嘌呤1.5mg/kg.d作用緩慢，起效時間平均3個月主要副作用包括骨髓抑制、過敏反應(yīng)、胰腺炎、感染等。血象的監(jiān)測在開始用藥時應(yīng)每1-2周檢查1次，以后每1-3月檢查1次。第1年內(nèi)每3-4月查1次肝功，以后4-6月復(fù)查1次維持治療時間尚未統(tǒng)一，許多臨床醫(yī)生主張對應(yīng)用本藥緩解者繼續(xù)維持用藥1-2年甚至更長時

46、間,,甲氨蝶呤：臨床應(yīng)用較少口服25mg/w ，或肌注25mg 3次/w 作用較大，復(fù)發(fā)率高，用于嘌呤類藥物無效的病例主要副作用包括惡心、骨髓抑制、肝毒性等。在3-4月內(nèi)每2-4周查1次血常規(guī)、肝功，以后每4周復(fù)查1次血常規(guī)，每4-6周查1次肝功,環(huán)胞菌素A：主要用于對皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)的重癥UC，治療CD瘺管的復(fù)發(fā)率較高初始劑量為2－4mg/kg.d(靜脈法)或8mg/kg.d(口服法），一般靜脈應(yīng)用1-2周后改為口服1-3月

47、，不應(yīng)超過6月一般在應(yīng)用1－2周后顯效，可使80％對靜脈注射激素治療無效的UC患者迅速緩解、推遲手術(shù)，但仍有半數(shù)病例最終需手術(shù),作為作用較緩慢的嘌呤類藥物的過渡藥物需進行血藥濃度監(jiān)測，用藥劑量應(yīng)使血藥濃度維持在251-350ng/ml。靜滴時每日一次或多次查血藥濃度和電解質(zhì)，口服時每周一次即可潛在嚴(yán)重副作用，如腎損害、肝損害、低血壓、多毛癥、牙齦增生，偶有機會感染和癌變,FK506(Tacrolimus)： l 是具有強效免疫抑

48、制作用的大環(huán)內(nèi)酯物，作用機制類似于環(huán)孢菌素，用于治療頑固性IBD l 療效與環(huán)孢菌素相似，但毒性較小,（四）、生物治療藥物 l 主要基于免疫活性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，特別是T淋巴細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的中心地位，針對其分化、轉(zhuǎn)錄、表達(dá)中的關(guān)鍵步驟，在細(xì)胞的分子水平上進行干預(yù)，以達(dá)到消除炎癥反應(yīng)的目的,腫瘤壞死因子(TNF)-?相關(guān)的藥物（1）TNF單克隆抗體 Infliximab：是鼠-人嵌合體TNF-?的單克隆IgG1

49、抗體，能有效而快速地中和TNF-?，同時減少致炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6和IFN-?及抗ICAM-1。抑制TNF-?可預(yù)防基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）-1和MMP-3的分泌，這些酶導(dǎo)致基質(zhì)破裂和粘膜潰瘍1998年5月美國FDA正式批準(zhǔn)用于治療常規(guī)保守治療無效及活動性瘺道形成中的中－重度CD,l 一項安慰劑對照試驗表明Infliximab對類固醇激素、6-MP耐藥的CD患者效果良好，單次輸注（10或20mg/d)在1周內(nèi)可緩解80%活動

50、期CD患者的癥狀。Infliximab單次輸注效果短暫，不到25％的患者在3個月后仍能保持緩解l Rutgeerts等予CD患者連續(xù)使用Infliximab44周，與安慰劑比較，得到顯著較高的緩解率（52.9％比20％）。提示重復(fù)給藥可得到較長期緩解,l 一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗證明Infliximab可使CD患者瘺管團合。94例有腹部或肛周瘺管、病程3個月或以上的患者在第0、2、6周時隨機輸注5 mg／kg或 10 m

51、g／kg的Infliximab，以 50％的瘺管保持閉合超過1個月定為治療成功。該研究證明Infliximab愈合瘺管的療效高于安慰劑。安慰劑組中僅13％瘺管完全閉合，而Infliximab組中有55％瘺管完全閉合。閉合期的中位值是治療后3個月，僅12％患者在最后一次輸注后8—16周發(fā)生新的膿腫,l Infliximab還可用于CD患者直腸結(jié)腸切除術(shù)后的會陰傷口、治療效果不佳的直腸陰道瘺管、嚴(yán)重的食管CD和療效差的腸袋炎的治療l

52、 安全性 評價：目前有超過770患者一年的隨訪資料，患者至少使用一個 劑量的Infliximab ，且70％的患者隨訪超過兩年。副反應(yīng): 76％。副反應(yīng)均為輕度，包括腹痛、嘔吐、惡心及發(fā)燒等非特異性癥狀。嚴(yán)重副作用見于4％的患者，包括肺炎、呼吸困難和皮疹,與Infliximab輸注相關(guān)的反應(yīng)：約占5％一7％。主要為發(fā)燒、寒戰(zhàn)和蕁麻疹等非特異性癥狀。約1％患者有心肺反應(yīng)，如胸痛、低血壓、高血壓和呼吸困難。與輸注相關(guān)的副反應(yīng)大多發(fā)生于第2次

53、輸注后遲發(fā)性過敏反應(yīng)：發(fā)生于治療后3－12天。但多數(shù)在1－5天類固醇激素治療后好轉(zhuǎn)。輸注反應(yīng)在同時使用免疫抑制劑的患者中較少發(fā)生,無患者死亡報告。根據(jù)美國國立衛(wèi)生院的資料，使用Infliximab者的惡性腫瘤發(fā)生率與正常人群相仿。尚無對孕婦和兒童安全性的數(shù)據(jù)CDP571：是一種人化的TNF-?單克隆抗體，是在臨床使用的另一個抗TNF-? IgG4對循環(huán)TNF-?具有高親和力，也能與膜TNF-?結(jié)合在治療后（5mg/kg）2周

54、能顯著降低CD活動指數(shù)、血沉和血清IL-1。臨床效果似不如Infliximab,（2）阻斷TNF的產(chǎn)生／分泌 己酮可可堿（Pentoxyfyline）：是磷酸二酯酶抑制劑，通過增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷（cAMP）濃度而干擾TNF轉(zhuǎn)錄。該藥在體外試驗對IBD有效，但在臨床試驗中尚未被證實,沙利度胺（Thalidomide）：該藥能抑制TNF-?的產(chǎn)生，抑制輔助Thl的活性及增加Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-5的釋放。病例報道提示對難治性

55、口腔CD有效，其療效在開放性研究中也得到證實。有致畸作用,（3）結(jié)合TNF的中和蛋白 Etanercept：是TNF-受體（TNF-R）p75Fc的融合蛋白，可阻止可溶性TNF與細(xì)胞表面的TNF-R結(jié)合，是TNF的競爭抑制劑。體外試驗已證明它能降低IL - 1、IL - 6、 ICAM-1和MMP-3水平。安慰劑對照試驗提示，其對重度、治療療效差的活動性RA患者有快速而持久的療效。該藥正在CD患者中進行試驗,抗炎細(xì)胞因子： IL

56、-10：l 是由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的主要抗炎細(xì)胞因子，直接通過Thl細(xì)胞和激活巨噬細(xì)胞下調(diào)致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。研究表明應(yīng)答于內(nèi)毒素激發(fā)的內(nèi)源性TNF和IL6釋 放可被IL-10抑制l 臨床試驗顯示臨床療效有限，稍大劑量的IL-10就 會出現(xiàn)明顯副反應(yīng)。在外周大劑量使用IL-10發(fā)生 相反的IFN- ? 上調(diào)，現(xiàn)正嘗試局部施用IL-10,IL-11：l 是重組人類細(xì)胞因子，與gP130受體結(jié)合，充當(dāng)急性期反應(yīng)調(diào)節(jié)物

57、，可消除炎癥l 評估對活動性CD患者有效性和安全性的Ⅱ期安慰劑對照試驗正在進行中。初步結(jié)果表明，8 ?g／kg l周兩次的劑量有顯著療效，副作用很小其他 IL-1ra， IL- 2、IL-12及 IL-18拮抗劑，IFN-?及 IFN-?單抗也已用于臨床，療效尚待觀察,ICAM反義寡核苷酸： l ICAM是位于巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞表面的單鏈免疫球蛋白受體，對白細(xì)胞從脈管系統(tǒng)到外周組織的移動非常重要。ICAM在CD和UC患

58、者中被上調(diào)，阻斷它們可以減輕粘膜炎癥 l 在20例活動性、類固醇激素依賴的CD患者中初步獲得良好療效，現(xiàn)正在進行更大規(guī)模的臨床試驗,未來的免疫藥物： TNF-?轉(zhuǎn)換酶（TACE）抑制劑 TACE是一種金屬蛋白，是TNF-?從單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中釋放和激活所必需的。此藥是潛在的強力、特異的TNF-?抑制劑 核因子（NF）-??抑制 NF-??是大量致炎細(xì)胞因子激活的轉(zhuǎn)錄因子，通過反義寡核甘酸抑制NF-

59、??可減輕炎癥已在結(jié)腸炎鼠模型中得到證實，現(xiàn)正待臨床試驗,TNF-?免疫 TNF-?單克隆抗體和可溶性TNF-?受體的生產(chǎn) 和應(yīng)用昂貴而繁瑣，免疫原性可能限制其成為持續(xù)使用的治療方法。嘗試通過對修飾TNF-?分子的主動免疫產(chǎn)生長期內(nèi)源性TNF-?抗體,,（五）、其他治療 包括白細(xì)胞透析（從循環(huán)中去除T細(xì)胞）、用寄生蟲或非致病菌（乳酸桿菌、非致病性大腸桿菌）或疫苗調(diào)節(jié)T輔助細(xì)胞反應(yīng)、肝素、抗生素等,,五、治療方案的選擇,,