膽汁淤積性疾病

1、膽汁淤積性疾病,膽汁淤積(淤膽)定義,膽汁流的障礙使正常數(shù)量的膽汁不能抵達十二指腸，伴有膽汁內成分如結合膽紅素、膽汁酸、膽固醇和堿性磷酸酶等反流至血,梗阻性黃疸的發(fā)病機理,,尿膽紅素陽性,尿膽原缺如或減少,結合膽紅素積聚,膽道系統(tǒng)阻塞水平,網狀內皮系統(tǒng),紅細胞,血紅蛋白,非結合膽紅素,血 液 結合膽紅素 非結合膽紅素,,,病因,,肝外膽管梗阻,膽汁淤積性疾病,肝內膽管梗阻,肝細胞

2、分泌方式改變,,,,,,肝內型膽汁淤積,,,肝外膽道梗阻,良性狹窄惡性狹窄,良性狹窄,炎癥性狹窄(化膿性膽管炎、硬化性 膽管炎、急性膽囊炎、十二指腸憩室炎、寄生蟲)創(chuàng)傷性狹窄(外傷性膽道狹窄、膽道手術損傷、吻合口狹窄、T管放置不當致狹窄、肝移植后膽管狹窄)膽管結石(原發(fā)性、繼發(fā)性)外壓性狹窄(慢性胰腺炎、周圍占位性病變致膽道狹窄)先天性狹窄(先天性膽道閉鎖、膽總管囊腫合并膽管狹窄)腫瘤性狹窄(膽管上皮細

3、胞腫瘤、膽管間皮細胞腫瘤),,,,,惡性狹窄,肝外膽管癌(近端膽管癌、膽管中下端癌)壺腹癌(十二指腸乳頭、乳頭附近和壺腹內粘膜、胰腺大導管口及膽總管十二指腸壁間部粘膜上皮)、胰腺頭部癌等,肝內膽汁淤積,定義：任何病因引起肝細胞和/或毛細膽管 膽汁分泌功能障礙,或肝內小膽管彌 漫性梗阻所致。病因：肝細胞性膽汁淤積 肝內膽管梗阻性膽汁淤積,肝細胞性膽汁淤積

4、,,遺傳性,獲得性,,α-抗胰蛋白酶缺乏,良性復發(fā)性肝內膽汁淤積,妊娠期膽汁淤積,Byler綜合征,異常膽汁酸合成,病毒性肝炎、慢性肝炎、肝硬化,酒精性肝炎、藥物,,充血性心衰、霍奇金病、淋巴肉瘤,急性妊娠脂肪肝、術后膽汁淤積,,,α1-抗胰蛋白酶缺乏癥,α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（α1-antitrypsin deficiency，ATTD）是一種常染色體隱性遺傳性疾病。α1-抗胰蛋白酶是由位于染色體14q31-32.3上的基因編碼的，分

5、子量約52KD，含有394個氨基酸殘基，能與靶蛋白酶結合形成一種1：1的緊密結構而抑制多種蛋白酶活性，包括中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase， NE）、組織蛋白酶G（cathepsin G）和蛋白酶3（proteinase 3，PR3），從而抑制相應組織的降解。當α1－AT缺乏時對蛋白酶的抑制作用缺失，正常組織受到蛋白酶的降解而產生病變。ATTD的臨床表現(xiàn)雖然以肺氣腫等慢性阻塞性肺病為主要表現(xiàn)，但是肺部損害多在

6、青年期后出現(xiàn)，而早期嬰兒時期則出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸、進行性肝功能損害（慢性肝炎、肝硬化、肝癌）等肝病癥狀。其中α1－AT缺乏所引起的嬰兒時期膽汁淤積性黃疸是兒童肝病最常見的遺傳原因。,肝內膽管梗阻,膽管細胞肝癌,轉移性肝癌,原發(fā)性膽汁性肝硬化,肝內型膽汁性肝炎,肝內型膽道閉鎖,華支睪吸蟲病,囊性纖維化,膽管消失綜合征,GVHD,,,發(fā) 病 機 制,,肝細胞膜可分為竇膜(基膜) 、側膜和毛細膽管膜,二個鄰近肝細胞的膽管膜組成毛細膽管

7、(canalculus) ,膽管系統(tǒng)以此為起點,集合成小膽管(ductule) 、葉間膽管(intralobular bileduct) 和間隔膽管(septal bile duct) 。膽汁排泄依靠細胞支架的功能完整。細胞支架由微絲和微管組成,微絲由肌動蛋白組成,起自細胞側膜的帶狀橋粒,圍繞毛細膽管,以維持其張力,使膽汁排泄至小膽管。在肝細胞分泌的膽汁分為膽鹽依賴性和膽鹽非依賴性兩種,二類各占一半,前者是主動耗能過程,后者是依賴電解質

8、( K+、Na + 等) 的轉運及HCO-3 的分泌。膽汁淤積可發(fā)生于膽汁排泄過程中任何部位。,肝外膽管梗阻,肝細胞質膜上極性倒轉 各種酶和載體從毛細膽管頂膜反向分布在肝竇底側膜 毛細膽管底物進入肝細胞后泌入血 膽汁淤積,,,,肝內膽管梗阻,膽管梗阻毛細膽管擴張 肝細胞

9、膜極性改變 毛細膽管通透性增加 酶和轉運器轉移至竇面和 側面膽汁反流入血液和淋巴液 進入肝細胞的底物入血,,,,,,,,,肝細胞性膽汁淤積,血液動力學改變： 膽汁最大分泌壓20mmHg>肝竇灌注壓（3- 5mmHg），心衰或肝靜脈血栓

10、形成時，肝靜脈壓 膽汁流竇膜改變： 1）漿膜膽固醇含量增加使膜流動性降低（雌二醇、 氯丙嗪、單羥膽汁酸等） 2）Na-K-ATP酶活性降低，膜轉運器功能下降,,,,肝細胞性膽汁淤積,細胞骨架改變： 1）抑制微管，降低膽鹽依賴的膽汁流（秋水仙堿） 2）干擾膽鹽結合，降低膽汁酸分泌（吲哚美辛）毛細膽管改變：

11、 下調mrp2，降低陰離子分泌，包括膽鹽、膽紅素、 黃溴酞鈉（雌激素、雌二醇、內毒素）緊密連接的通透性增加膽汁酸代謝異常,淤膽病理,基本病理:膽汁在肝細胞、毛細膽管和庫普弗細胞內儲積,肝細胞羽毛狀變性,毛細膽管內膽栓形成,,,淤膽病理,急性淤膽慢性淤膽,急性淤膽,淤膽不伴有其它明顯病變淤膽伴有點或灶性壞死炎性病灶淤膽伴有假性腺體和脂肪變性淤膽伴有巨細胞形成淤膽伴有小大包干管增生和膽栓形成

12、淤膽伴有急性膽管炎淤膽伴有膽管變性和壞死,慢性淤膽,纖維化形成,最終肝硬化最重要病因:PBC,PSC,臨 床 表 現(xiàn),臨床表現(xiàn),黃疸：結合膽紅素血癥；金黃色（肝內膽汁淤 積）、黃綠色（原發(fā)性膽汁性肝硬 化）、黃綠色（肝外膽管梗阻）瘙癢：日輕夜重黃疣：扁平型（眼內眥、掌紋、乳下或頸胸、 背）；結節(jié)型（腕、肘、膝、踝及臀伸

13、側）肝腫大糞尿顏色改變：陶土色便、尿色深脂肪瀉：脂肪和脂溶性維生素吸收障礙肝性骨病:骨質疏松和骨軟化,,,,,生 化 變 化,生化變化,血清結合膽紅素：>50％總膽紅素血清酶類：AKP GGT 血清總膽汁酸： 血脂：磷脂、膽固醇合成增加，排出減少， HDL同時增加肝內銅增高：膽汁和糞排出減少尿和糞變化：尿膽紅素增高，糞膽原減少,,,,,,,診 斷,Ja

14、undicediagnosis(1),history and examinationurine, stoolsserum biochemistry bilirubin transaminases - AST, ALT albumin alkaline phosphatase,Jaundicediagnosis(2),haematologyhaemoglobin WCC platelets prothrombin

15、time +/- parenteral vitamin Kabdominal ultrasound and chest X-rayfurther investigations - determined by the basis of the jaundice, e.g. pre-hepatic, hepatic, extra-hepatic,The proportion of conjugated bilirubin to the

16、total raised bilirubin,20-40% of total: more suggestive of hepatic than posthepatic jaundice40-60% of total: occurs in either hepatic or posthepatic causes> 50% of total: more suggestive of posthepatic than hepatic

17、jaundiceless than 20% :secondary to haemolysis or constitutional e.g. Gilbert's disease, Crigler-Najjar syndrome,Cholestasisdiagnosis,elevated serum bilirubin - in proportion to duration of cholestasis; returns to

18、normal once cholestasis is relieved raised serum alkaline phosphatase - to more than 3X upper limit of normal; LFTs - aminotransferases mildly raised; raised gamma GT increased urinary bilirubin urinary urinobilinoge

19、n is excreted in proportion to amount of bile reaching the duodenum i.e. absence of urinobilinogen indicates complete biliary obstruction,Identification of cause,dilated ducts on ultrasound - percutaneous transhepatic ch

20、olangiograpy undilated ducts on ultrasound - endoscopic retrograde cholangio-pancreatography needle biopsy of the liver,,,Primary sclerosing cholangitis in childhood,,,,,診斷步驟,病史癥狀體征、生化、免疫檢驗

21、 B超 膽管擴大 膽管不擴大結石？ 胰腺癌 難定 肝內膽 膽管疾病 ERCP/PTC 汁淤積 結石內鏡超聲 MRCP/CT/ERCP

22、 肝活檢 ERCP/PTC/內鏡超聲,,,,,,,,,,,,,,,,,,,原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC),自身免疫性肝病原因不明肝內小膽管漸進性破壞和炎癥 肝內慢性淤膽 肝纖維化和肝硬化中年女性好發(fā)表現(xiàn)為倦怠乏力,皮膚搔癢ALP ,GGT特征性免疫學標

23、志:AMA陽性,,,,,PBC組織學分期,第一期:膽管細胞炎癥期第二期:小膽管增生期第三期:纖維化期第四期:肝硬化期,PBC生化檢查,ALP,5-核苷酸酶,GGT大于正常值5倍SB早期正常,進展時升高ALT,AST輕度升高高膽固醇血癥,PBC免疫球蛋白,IgM增高為主AMA:最具診斷價值,AMA-M2型最具特異性其它自身抗體:ANA,SMA,SS-A,SS-B,ds-DNA,甲狀腺抗體,,,PBC診斷標準,肝內淤膽的臨床

24、癥狀和體征肝內淤膽的生化特征AMA陽性肝組織學活檢顯示肝內小膽管損傷和炎癥影像學檢查膽道無阻塞,原發(fā)性硬性性膽管炎(PSC),原因不明的慢性膽汁瘀積性肝病 肝內和肝外膽管的炎癥，纖維化和部分膽管喪失，致膽管節(jié)段性狹窄和擴張，膽管造影呈串珠狀改變。最終可引起膽汁性肝硬化 常伴有炎癥性腸病（IBD），其中87%為潰瘍性結腸炎 約70%病人為男性,PSC組織學,第一期：膽管上皮細胞變性和以淋巴細胞浸潤為主的炎癥反應 第二期：纖

25、維化和炎癥浸潤累及肝小葉周圍，伴或不伴有界板破壞，膽管明顯減少，匯管區(qū)周圍肝細胞受到破壞可形成碎屑樣壞死；第三期：匯管區(qū)之間形成纖維間隔，膽管可消失或有嚴重變性，可有橋樣壞死；第四期：膽汁性肝硬化,,,PSC的臨床表現(xiàn),癥狀 發(fā)生率（%） 黃疸

26、 51-72 搔癢 28-69 腹痛 24-72 體重減輕 29-79 乏力 65-66

27、 發(fā)熱/膽管炎 13-45 無癥狀 7-33,PSC實驗室檢查,堿性磷酸酶（ALP）升高，常高出正常上限5倍；轉氨酶輕度到中度增高；1/2-2/3患者于診斷時血清膽紅素增多 γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、5-核苷酸酶常同時升高 隨病情發(fā)展血漿白蛋白降低，凝血酶原時間延長 IgM增高,但不及PBC水平 抗線粒體抗體常陰

28、性,PSC影像學,超聲檢查 :膽管壁明顯增厚，超過3mm，最甚者可達11mm ,受累的肝內小膽管可呈多處“等號”狀強回聲線 CT/MRI檢查 :顯示局部膽管擴張和變形 膽管造影(ERCP和PTC ) :（?。浡原h(huán)形狹窄，間有正?；蜉p度擴張的膽管；（ⅱ）短束帶狀狹窄，憩室樣局部擴張故有串珠狀表現(xiàn)；（ⅲ）少數(shù)PSC患者胰管也有類似異常。 MRCP,PSC并發(fā)癥,并發(fā)癥 發(fā)生率

29、 膽管癌 + 膽管狹窄 ++ 膽汁瘀積或膽石癥 +++ 膽管炎 ++ 肝功能衰

30、竭 ++++ 門脈高壓 ++++ 肝性骨病 +++ 脂溶性維生素缺乏 +++ 胰腺炎

31、 +,PSC診斷標準,1、無膽管受損的手術史；2、先前無膽囊結石史，無膽系手術史，無腹腔內化膿性感染史；3、長期隨訪（5年以上）或手術、尸檢排除硬化性膽管癌；4、肝內外膽管節(jié)段性或彌漫性病變。肝活檢對診斷幫助不大，主要用于組織學分期及估計預后。,PSC鑒別 診斷,硬化性膽管癌 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） 繼發(fā)性膽管炎 特發(fā)性成人膽管減少癥 自身免疫性肝炎（AIH）,,,,,自身免疫重疊綜合癥（Autoimune

32、overlap syndromes）,AIH在臨床表現(xiàn)，生化檢驗和組織學等方面與PSC有重疊 膽管異常改變者應診斷為PSC，具備典型的組織學(小葉肝炎，伴或不伴橋接壞死 )和免疫學特點(自身抗體如ANA、SMA、LKM和SLA等陽性 )應診斷AIH 國際自身免疫性肝炎組（IAIHG）推薦的計分系統(tǒng)用于AIH診斷,手術后黃疸,膽紅素產生過多缺血性肝炎病毒性或藥物性肝炎良性手術后肝內淤膽肝外膽道阻塞Gilbert 病靜脈內高

33、營養(yǎng),手術后黃疸,膽紅素產生過多輸血(輸紅細胞)溶血血腫吸收其它溶血原因(如溶血疾病)以非結合膽紅素為主,手術后黃疸,缺血性肝炎左心衰竭出血敗血癥呼吸衰竭術后數(shù)日ALT/AST,LDH顯著升高,伴總膽紅素升高和PT延長,手術后黃疸,病毒性或藥物性肝炎HAVHBVHCVHEV藥物(麻醉藥,圍手術期和術后用藥)ALT/AST輕到中度升高,可伴有總膽紅素升高,手術后黃疸,良性手術后肝內淤膽膽紅素排泄障礙輸紅細

34、胞后溶血肝血液灌流減少內毒素血癥輕度至顯著ALP和膽紅素增高,手術后黃疸,肝外膽道阻塞膽道內殘留結合膽管損傷膽管滲漏手術后胰腺炎輕到中度膽紅素,ALP,AST,ALT升高,手術后黃疸,Gilbert 病遺傳缺陷輕度非結合膽紅素升高,手術后黃疸,靜脈內高營養(yǎng)熱量和蛋白質攝入過度ALT,AST,ALP或膽紅素升高,手術后黃疸預防,術前肝功能評估仔細詢問病史和體格檢查實驗室檢查腹部超聲檢查急性肝病,ALT>

35、;4ULN伴SB升高,擇期手術酗酒史AST/ALT>3ULN,比值>2,戒酒1-2月手術合并慢性肝病,Child-Pugh評分,治 療,治 療,病因治療補充營養(yǎng)和維生素藥物治療內鏡治療 外科治療 肝移植,藥物治療(1),熊去氧膽酸（UDCA）： 替代腸肝循環(huán)中有毒膽鹽； 防止膽汁酸誘導肝細胞凋亡與溶解； 改善肝竇底側膜及毛細膽管膜流動性；

36、 抗氧化； 促膽汁分泌； 免疫調節(jié)作用用法：250mg/次，每日三次 （13～15mg/kg/d） Alagille綜合征, Byler病:45mg/kg, 囊性纖維化: 20-25mg/kg,藥物治療(2),S-腺苷膽氨酸（Transmetil，思美泰） 體內轉甲基化和轉硫基化過程中起關鍵作用用法：500mg+5

37、％GS500ml或250ml vgtt bid×2w 以后改服片劑1～2個月,藥物治療(3),膽維他（茴三硫）： 1）增加肝臟谷胱甘肽水平，增強谷氨酰半 胱氨酸合成酶、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘 肽硫轉移酶活性 2）抗氧化 3）促進膽固醇分解和解毒用法：每次25mg tid,藥物治療(4),中藥復方 方

38、劑：柴胡10 ,白芍10 ,茵陳15 ,黑山梔10 ,郁金 15 ,垂盆草15 ,玄參15 ,丹參15 ,生大黃后下10 利膽、退黃、降酶等,并發(fā)癥藥物治療,瘙癢 UDCA 消膽胺：腸內結合膽酸和其他有機陰離子 酶誘導劑（利福平）：300～600mg/d 納絡酮 nalmefene：2mg bid骨質減少：監(jiān)測，必