膽汁反流相關性疾病研究現狀

1、男性，67Y。因“反復出現上腹不適、口苦半年，解黑便兩次”收住。10年前因胃潰瘍消化道穿孔行胃大部切除術，術后恢復良好。近年來反復出現上腹不適、噯氣、腹脹、有時口苦、腹痛等。PE：生命體征正常，心肺（-），腹平軟，腹正中線見15CM疤痕，中上腹壓痛（+），無包塊。余正常。胃鏡提示黏液湖呈淡黃色或深綠色。兩天前解黑便兩次,無嘔血、嘔吐等。 問：1、該病臨床特點和診斷是什么？需要與哪些 疾病鑒別？如何治療？

2、 2、黑便的鑒別診斷。,,膽汁反流相關性疾病研究現狀,2005級消化內科級研究生,膽汁反流定義,膽汁反流是指十二指腸內膽汁逆向流動，從腸道反流到胃或食管。膽汁反流的形成是上胃腸動力功能紊亂，尤其是抗膽汁反流的生理屏障減弱或喪失的結果。根據膽汁反流的部位，可分為十二指腸胃反流(DGR)和十二指腸胃食管反流(DGER)。后者是在DGR基礎上進一步發(fā)展而成。,膽汁反流相關性疾病定義,指由于多種病因導致十二指腸內膽汁逆向流動，從腸道反流到胃

3、、食管，或消化道以外的器官如肺等所引起的一系列癥狀和體征的疾病。,膽汁反流相關性疾病分類,原發(fā)性反流(primarv duodenogatric reflux)病人未進行過外科手術，幽門完好，由于胃排空延遲．或胃竇松門—十二指腸運動障礙所致；繼發(fā)性膽汁反流(secondary duodenogatric reflux) 后者行外科手術切除或曠置幽門，幽門功能喪失，十二指腸內容物反流至胃，這類病人占膽汁反流性胃炎的大多數。,,膽汁反流相

4、關性疾病的基礎 膽汁反流的診斷 膽汁反流相關性疾病的藥物治療 膽汁反流與消化系疾病,膽汁反流相關性疾病的基礎,膽汁的形成,肝膽汁是由肝細胞持續(xù)分泌的，每口分泌量力0.5—0. 6L。消化間期，分泌的膽汁主要經肝管轉入膽囊管進入膽囊進行濃縮、儲存；消化期，在神經—激素的調節(jié)下，膽囊收縮，把膽汁排入十二指腸。,膽汁輸送管道,肝內膽管系統(tǒng),肝外膽管系統(tǒng),腸肝循環(huán),膽汁中的膽鹽或膽汁酸排入小腸后，絕大部分(約90％以上)被小腸（主要

5、為回腸末端)黏膜有效地重吸收入腸、通過門靜脈系統(tǒng)回到肝臟，再組成膽汁分泌入腸，這一過程稱為膽鹽或膽汁酸的腸肝循環(huán)。腸肝循環(huán)的結果是大量的膽汁酸和膽鹽保留于體內未被排出體外，稱為膽汁酸池。,膽汁分泌的調節(jié),膽汁從形成到排入十二指腸的整個過程是由肝臟的分泌、膽道系統(tǒng)以及小腸的活動組成。在消化期，膽汁量和排出方式受多種因素影響。變化很大，主要的兩個因素是食物的組成和胃的排空。消化道內食物是引起膽汁分泌和排出的自然刺激物；高蛋白食物(蛋黃、肉和

6、肝)引起膽汁流出最多，高脂肪或混合食物的作用次之，而糖類食物的作用最小。胃的排空是刺激膽汁分泌的判一重要因素。由進食開始，到食物進入小腸內，引起神經和體液因素的變化，都可強烈地促進膽汁的分泌和排出活動，尤以食物內胃排空進人十二指腸后的作用最為明顯。在這一時期中，不僅肝膽汁的分泌明顯增加，而且由于膽囊的強烈收縮，使儲存在膽囊中的膽汁也大量排山。盡管空腹時的膽汁流速低于近食時，消化間期仍然十分明顯的膽汁輸出。因為消化問期膽汁的分泌具有周期

7、性的特點．其周期與胃和小腸的消化間期肌電復合波(IMC)的周期同步。,胃動素膽囊收縮素（CCK）促胰液素,激素調節(jié),長期大量的研究結果表明，胃動素對于消化間期膽囊收縮與胃和小腸的IMC之間的協調性具有極其重要的作用。血漿胃動素水平隨IMC周期性波動，在IMCⅢ相時明顯升高，靜脈注射外源性胃動素能同時引起胃小腸及膽囊的明顯收縮。消化間期肝胰壺腹括約肌的收縮活動的調控因素與膽囊運動相同，目前認為主要的調控因素為胃素。胃動素對膽囊和肝胰壺

8、腹括約肌的作用主要是通過內源性膽堿能神經實現的。,激素調節(jié),調節(jié)膽汁分泌的最重要的激素是CCK。CCK廣泛存在于胃腸道粘膜的內分泌細胞、中樞和外周神經系統(tǒng)中。血循環(huán)中注射CCK可增加膽汁分泌和膽囊收縮；肝胰壺腹括約肌的阻力降低、泵功能增強。食物引起CCK釋放的因素(內強到弱)依次為：蛋白質分解產物、脂酸鈉、鹽酸、脂肪，糖類沒有作用，此順序與引起膽汁分泌的食物種類基本相同，說明CCK的釋放與膽汁的分泌呈正相關。,激素調節(jié),生長抑素抑制肝

9、細胞分泌膽汁，抑制膽囊收縮，降低膽汁流率。,激素調節(jié),促胰液素的主要作用是刺激胰液分泌，但它還有一定的刺激肝膽汁分泌的作用。 促胰液素主要作用于膽管系統(tǒng)(特別是直徑＞15μm的肝內膽管的上皮細胞)，而非作用于肝細胞，它引起的膽汁分泌主要是量和HCO3含量的增加，膽鹽的分泌并不增加。其效應是提高十二指腸的PH，為胰酶消化食物提供合適的環(huán)境；,激素調節(jié),神經系統(tǒng)的整合功能由三個水平的調節(jié)相互協調統(tǒng)一完成。第一級水平是分布于消化管壁

10、內和消化腺體內的內在神經系統(tǒng)構成一個完整的自主神經系統(tǒng)。執(zhí)行任何外在神經所不具備的一種精細調節(jié)。第二級水平是交感和副交感神經系統(tǒng)，接受和處理來自ENS和中樞神經系統(tǒng)(CNS)的信息。第三級水平是CNS。 CNS通過自主神經系統(tǒng)的交感和副交感神經系統(tǒng)將調節(jié)信息傳送至壁內ENS神經叢。,膽汁分泌的神經調節(jié),膽汁的生理作用,中和胃酸促進脂肪的消化和吸收促進胃腸運動脂溶性維生素的吸收參與膽固酵代謝的調節(jié)促進肝分配膽汁（膽汁酸可刺激肝膽

11、汁分泌，稱為利膽作用。）排泄功能（機體的代謝產物如膽紅素，肝臟解毒作用產生的有機物如乙醛、谷甾醇等以及某些脂溶性藥物或其代謝產物都可隨膽汁排出。）,膽汁的成分,無機成分有水和無機鹽如鈉、鉀、鈣、鎂、氯和碳酸氫鹽等；有機成分包括膽汁酸及膽鹽、膽固醇、磷脂酰膽堿(卵磷脂)、膽汁色素和酞蛋白等。正常人膽汁中有機物的組成比例為膽汁酸及膽鹽67％，膽固醇4％，脂酰膽堿22％，膽色素0．3％．蛋白質4．5％。,,,膽汁酸和膽鹽 是膽汁中最主

12、要的有機成分，膽汁酸是膽固醇的水溶性衍生物，膽鹽則是膽汁酸和甘氨酸或牛磺酸結合形成的鈉鹽或鉀鹽，是膽汁參與消化吸收購主要成分。膽汁酸包括兩部分，初級膽汁酸和次級膽汁酸。前者在肝內由膽固醇合成，后者由腸道內細菌對初級膽酸的分解和合成作用后形成。膽酸的生理作用有兩點，一是保持膽汁的生理穩(wěn)態(tài)作用，二是促進膽汁的消化和吸收。,膽汁的成分,動物實驗已證實疏水性膽汁酸對肝臟有細胞毒性作用。疏水性膽汁酸可以通過誘導凋亡作用影響肝腫瘤細胞的生長。疏

13、水性膽汁酸在結腸內的大量吸收可以誘發(fā)膽囊結石形成，而膽固醇結石的產生和膽固醇的過飽和、膽固醇晶體的成核作用及膽囊運動障礙有關，尤其是后者目前被認為在膽結石的形成中只有決定性的作用；動物實驗巳證實膽石癥者都同時存在膽囊的充盈和排泄障礙。,膽汁的成分,膽汁反流形成的機制,膽汁反流是指十二指腸內膽汁逆向流動，從腸道反流到胃或食管。膽汁反流首先應有足夠的膽汁分泌和膽汁從膽道排出，同時存在膽汁反流，后者?；谏舷绖恿ξ蓙y的基礎。反復或長期的

14、膽汁反流可引起胃和食管黏膜的損傷。因而，膽汁反流涉及胃腸道功能紊亂和黏膜損傷兩方面問題，臨床癥狀也不僅是反流及與反流相關的癥狀，還有黏膜損傷的癥狀。為了說明膽汁反流形成的機制，必須了解和膽汁反流形成有關的內容，包括①正常上消化道的運動生理②膽汁排泌和運動生理。⑦抗膽汁反流的生理機制。④膽汁反流形成的機制。,,抗膽汁反流的生理機制,膽汁反流形成的機制與后果,,小結,膽汁反流的發(fā)生可能源于神經病變(腸神經系統(tǒng)、自主神經系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng))．

15、或源于內臟肌病。其病因可能是功能性胃腸疾病或是胃腸動力疾病所致；也可能是系于系統(tǒng)疾病，例如糖尿病胃輕癱、結締組織病、假性腸梗阻等累及胃腸道神經或肌肉引起；手術病史，如胃大部切除術、幽門成形術等可位胃腸道相互之間的屏障缺失，形成共腔，促進反流；此外，神經心理在有些病例的發(fā)病中可能起重要作用。,膽汁反流損傷黏膜的機制,膽酸有膜表面去垢性。膽酸可溶解細胞脂類膜引起胃黏膜損傷．并和磷脂、膽固醇釋放入胃腔內的量相關聯。膽酸有親脂性能夠近人細胞內

16、：可溶性膽酸以非離子形式存在時可進人細胞內離子化而捕獲。非離子形式的膽酸更具有親脂性，允許通過食管黏膜屏障到細胞內；這也解釋了為何結合膽酸在PH 2和非結合膽酸在PH 7時會引起黏膜損傷增加。,膽汁反流損傷黏膜的機制,結合膽酸或胃蛋白酶在無酸環(huán)境時對食管相對無害，但在酸性環(huán)境下短時間內可產生比單獨酸暴露更大的損傷。提示膽汁的黏膜損傷作用主要在于破壞黏膜屏障，增高跨細胞膜的H+通路，從而繼發(fā)增加H+的滲透力，引起酸對黏膜的損傷。胃蛋白酶

17、和胰蛋白酶對食管黏膜損傷機制是它的水解蛋白作用，在合適PH時(胃蛋白酶為PH 2-3，胰蛋白酶為PH 5-8)可消化食管上皮細胞間維持結合的細胞間物質，增加H+通過細胞旁通路的進入，促進去面細胞從上皮分開。一般認為胰蛋白酶引起的損傷，形態(tài)學變化明顯，而黏膜屏障破壞輕；而膽鹽引起的損傷，黏膜屏障功能破壞明顯，而形態(tài)學上的變化較小。,十二指腸-胃-食管反流病的病理,反流性食管炎：食管上皮反應性增生表現為基底細胞和旁基底細胞增生，也是以前診

18、斷反流性食管炎的指標。胃黏膜的組織學變化：膽汁是化學物質，刺激胃黏膜后所引起的胃病稱為反應性胃?。ɑ蚍Q反應性胃炎)，它和其他化學物質(例如非甾體類消炎藥)刺激引起的組織學變化相同，無特異性。典型的織織學變化見于胃部分切除術后殘胃。Barrett上皮和賁門炎：Barrett上皮是指食管下段黏膜的鱗狀上皮被柱狀上皮所替代并延接于胃。 Barrett上皮起源有四種學說；胃柱狀上皮向食管遷移說；賁門腺腸上皮化生說；來自黏膜下層食管腺說；起源

19、于食管上皮的基底層細胞說?，F在后一種學說得到較多的認同，這也提爾Barrett上皮發(fā)生是由于反流液直接對食管上皮的刺激。,,膽汁反流的診斷,臨床表現,,反流癥狀如反酸、反食、暖氣?；颊呖捎蟹此岷汀胺纯嗨钡陌Y狀，膽汁反流常肅伴有酸反流。暖氣頻繁時可伴有反胃、反酸、反流物帶苦味。飽餐后平臥容易出現上述反流癥狀。食管刺激癥狀指燒心、胸痛、吞咽疼痛等。燒心是指胸骨后燒灼感，常在餐唇1小時出現，尤其是在飽餐后，可向頸肩部放射。反流物刺激食管教

20、膜深層上皮感覺神經未梢，常引起燒心、胸骨后病c嚴重時食管教膜損傷，可引起喬咽疼痛。少數患者還有吞咽時發(fā)噎感。食管外刺激和損傷癥狀如咳嗽、氣喘、咽喉炎、口腔潰瘍、鼻竇炎等。,臨床表現,并發(fā)癥,嚴重的反流性食管炎常在反胃時常帶有咖啡樣物或血性物，有的患者則僅表現為慢性貧血。長期重度反流或反復發(fā)作的食管炎可發(fā)展成食管狹窄，患者吞咽發(fā)噎、困難，尤其進干食時更為明顯。在出現食管狹窄后，反酸、反胃、燒心等反流癥狀反而減輕或不明顯。嚴重者并發(fā)食管穿

21、孔。少數可發(fā)展至Barrett食管。其中部分患者可發(fā)展成食管腺癌。,影象學診斷,內鏡檢查：胃鏡下可直接觀察到膽汁反流，胃黏液被染成黃色，并可見胃黏膜有充血、水腫、顆粒狀改變，組織脆弱或有糜爛、壞死、腸化生、不典型增生等變化。反流程度的分級： 0級：黏液湖清亮、透明，無黃染。Ⅰ級：黏液湖清亮，淡黃色。Ⅱ級；黏液湖呈黃色清矣。Ⅲ級：黏液湖呈淡黃色或深綠色。,內鏡診斷膽汁反流的評價,優(yōu)點：簡單、易行。缺點：內鏡檢查結果對膽汁反流不

22、能定量，檢查過程中插鏡等機械性刺激也可引起目十二指腸反流的發(fā)生，造成假陽性結果；另外膽汁反流通常是間斷發(fā)生的，而內鏡觀察時間較短、亦可出現假陰性結果。,放射學檢查,采用x線攝片或x線電影照相術，通過觀察鋇劑反流入胃和十二指腸運動情況判斷是否有DGR發(fā)生，是一種較早期使用的方法。本法術前插管入十二指腸，再注入硫酸鋇，插管本身可引起受檢者的惡心、嘔吐和幽門關閉不全，造成假假陽性結果。并且該方法是短時間的檢測，其陽性檢出率低，與其他影像學方法

23、比較，無明顯優(yōu)點，晚近已被其他方法取代。,核素檢查,閃爍掃描： 采用通過肝膽排泄放射性活性標記物經閃爍掃描測定DGR。原理 向靜脈內注射肝膽顯像劑99mTc-亞氨二乙酸(99mTc-IDA) ，5-10min即可被肝星狀細胞吸收，并迅速經膽道系統(tǒng)排至十二指腸，如有DGR ，顯像劑將隨十二指腸液進入胃內，通過Y閃爍照相可見到胃區(qū)出現放射性。,,,,,核素閃爍掃描評價,優(yōu)點：系非侵入性，近乎在生理狀態(tài)下進行，無需插管在近乎生理條件下進

24、行，并義可用測定禁食或進餐后的情階，能較準確地測定DGR及其反流量的多少，并可定量分析，曾被認為是診斷DGR的“金指標”。缺點： DGR檢測受患者體位，消化期或消化間期不同時相以及計算方法等影響。,彩色多普勒超聲檢查,原理：彩色多普勒超聲檢查具有灰階影像和動態(tài)的彩色成像，從而能測定體液的實時流動。體液中的微粒反射波，當其運動時，可導致散射超聲頻率的改變。對于運動的物質根據其靠近或遠離超聲探頭而經 特殊的彩色信號而成像。液體流向遠離探

25、頭(胃十二指腸流向)顯示為藍色，而流向靠近探頭(十二指腸胃反流)則顯示為紅色(見彩圖)。液體中的油性微粘有助于DGR的測定。,超聲檢查評價,優(yōu)點：安全、簡單、易行，可重復性好，無創(chuàng)傷，受試者易于接受。主要的優(yōu)點是能對DGR進行很好地量化。缺點：目前僅能使用液體餐來測定DGR和胃十二指腸流動，還需對禁食和進固體餐后的情況做進一步的研究。此外解剖學上的變異也會造成難以在同一平面上對幽門管和十二指腸近端進行滿意的觀察。,胃液成分檢測,胃液膽

26、汁酸測定3-α羥基類固醇脫氫酶法甘露醇法,胃液膽汁酸測定評價,該方法簡單、易行，相對較為準確。但插管屬非生理性，且抽吸產生一定的壓力梯度可造成反流，出現假陽性結果。膽汁反流為間斷發(fā)生，一次抽吸可產生較高的假陽性或假陰性結果，24h中每小時抽取胃液檢查，可部分避免這一缺點。,胃液Na+濃度測定,十二指腸液中Na +濃度較高，并且相對穩(wěn)定，由于膽囊收縮，膽汁從膽道排入十二指腸過程是別、腸消化間期運動復合波(MMC)時相會關，因此，十

27、二指腸液反流人胃也是間斷性，Na+被胃酸破壞，所以檢測胃液中Na+濃度對DGR評估是切實對行的。,胃液中Na+濃度與胃分泌率有關，范圍5-50mmol／L，而膽汁、十二指腸液和胰液中Na+濃度保持在150mmol ／L 。因此， Na+濃度大于50mmol／L 則提示有DGR發(fā)生。但不能確切判斷這種DGR是生理性抑或是病理性的。,胃液Na+濃度測定評價,簡單、易行由于膽汁反流的間斷性發(fā)生和無規(guī)律性，因一次檢查容易發(fā)生假陰性結果。因此主

28、張連續(xù)抽吸胃液時間至少90min以上。但由于該法是侵入性的，而且持續(xù)時間長，受檢者不耐受，同時抽吸胃液過程中，由于胃-十二指腸人為的壓力梯度變化，可造成DGR假陽性結果。Na+微電極法可連續(xù)監(jiān)測Na+濃度，降低了假陰性和假陽性DGR 。但是陽離子電極對H+亦敏感，測試前需給予抑酸藥，控制胃液pH在4以上，并且當胃液內膽鹽濃度低時該電極不敏感。,24小時膽紅素檢測,原理：24h膽紅素監(jiān)測儀Bilitec2000實質是一種單片機控制下可連續(xù)

29、采樣的新型分光光度計，其工作原理與傳統(tǒng)的分光光度計一樣，即通過測定樣品在特定波長光照下的光吸收率，確定樣品中某種物質的濃度。膽紅素為膽汁中含量最多的色素，可作為天然的膽汁標記物，從膽紅素的濃度即可推算出標品中膽汁含量。膽紅素在453nm處存在特異吸收峰(見圖6)，樣品在該波長光照下，不同的吸收值對應了不同的膽紅素濃度。 Bilitec2000采用先進的光纖技術和計算技術，構造精巧，可隨身攜帶，其通過連續(xù)監(jiān)測食管或殘胃內膽紅素濃度而反應有

30、無膽汁反流及其程度。體外研究證實，用Bilitec2000測定溶液中膽紅素濃度，在膽紅素為2.5-100μmol/L范圍內，光吸收值與濃度有很好的相關性。,,,檢查前準備,檢查前至少禁食6h，以防插管時嘔吐、誤吸。術前24h停服抗酸劑，質子泵阻滯劑停服7d以上，術前48h停服所有影響胃腸動力及胃泌酸功能的藥物。檢查前詳細了解受試者病史、癥狀、用藥史及過敏史。向患者說明檢查全過程，以便取得合作，減輕插管不適，必要時還需簽署知情同意書。,檢

31、查步驟,檢測探頭首先在裝有清水的避光小瓶中定標，鼻腔局部用利多卡因噴霧麻醉，探頭前擦少許潤滑劑以便插管?；颊呷∽?，經鼻腔插入檢測導管。檢測食管內膽汁反流時，檢測探頭置于下食管括約肌上緣上方5CM處，檢查胃內膽汁反流時，檢測探頭置于下食管括約肌下緣下方5CM處。下食管括約肌定位可通過食管測壓、PH梯度法、x線透視法及內鏡法確定。其中以食管測壓法最準確，PH梯度法臨床最常用。,檢查中注意事項,受試過程中，患者可保持正常日?；顒?，以使檢查

32、更符合生理情況 。為使檢查結果標準化，檢查過程中應限定受試者飲食，日常活動及睡眠時間。下列食物如番茄、香蕉、胡蘿卜、含色素碳酸飲料、橙汁．因其中某些成分在波長為470nm光照附近存在吸收峰而影響檢查結果，檢查過程中應禁止食用。此外，固體食物顆粒，可堵塞檢測探頭小扎，造成儀器失靈，故檢測過程中食物顆粒必需細小。檢多過程中要求受試者白天保持直立位(坐位、站立或行走)，夜晚采取臥位，睡眠時盡量保持面朝上平臥。檢查當日要求患者利用監(jiān)視儀顯

33、示的時間，記錄就餐、睡眠及癥狀起始時間。注意小心保護機器，以防恢交電極與記錄儀脫落。,結果分析,確定膽紅素存在的吸收闌值目前確定膽紅素存在的吸收闡值有兩種標準。 一種是認為吸收位超過0.14即為檢測樣品中存在膽紅素。 Bechi等認為這一標推足排除胃內就液影響、說明胃液內存在膽紅素的最小檢測閾值。另一種標準則認為應將吸收值超過0.25定為檢查樣本中存在膽紅素的吸收閾值，這一標準為食物及胃液產生的最大吸收閾值，Fein等認為采用這一

34、標推就可完全排除食物對檢測結果的影響。上述兩種標準各有利弊，前一種標準更敏感,而后一標準更準確。因膽紅素反流量較小，特別是反流到食管內的膽紅素會更少，因此，目前常用吸收值≥0.14作為存在膽紅素的吸收閾值。,檢測指標,24h膽紅素監(jiān)測，檢測的指標與24hPH監(jiān)測指標相似。主要包括： (1) 24h膽紅素暴露時間，包括24h檢測樣本吸收值≥0.14總時間百分比(膽汁反流總時間百分比)，立位時檢測樣本吸收值≥0.14總時間百分比(

35、立位膽汁反流總時間百分比)及臥位時檢測樣本吸收值≥0.14總時間百分比(臥位膽汁反流總時間百分比)。 (2)膽紅素暴露的頻率，即24h檢測樣本吸收值≥ 0.14的總次數(膽汁反流次數)。 (3)連續(xù)膽紅素暴露的持續(xù)時間，即膽汁反流持續(xù)時間＞5min的次數和最長反流持續(xù)時間。,診斷要點,特征性臨床表現:上腹痛、惡心、嘔苦水 ；經證明存在胃內過量膽汁反流證據(24h胃內膽汁濃度監(jiān)測和(或)核素檢查,胃鏡檢查及活檢 等)；

36、排除其他原因引起者(如十二指腸雍滯癥或腸梗阻引起的繼發(fā)性膽汁反流、NSAID引起的化學性胃病)無/有胃手術史；,膽汁反流相關性疾病的治療,一般治療戒煙酒，清淡飲食,合理作息及飲食習慣 。,膽汁反流相關性疾病的藥物治療,達喜抑酸劑黏膜保護劑胃腸動力藥,,達喜,達喜(Talcid，原名胃達喜)，化學名稱鋁碳酸鎂，其活性成分是水化碳酸氫氧化鎂鋁，即含氫氧化鋁、碳酸鹽和水的化合物。具有迅速中和胃酸，可逆性失活胃蛋白酶，持續(xù)結合膽酸，從而

37、減輕膽汁對胃的損傷，增強胃新膜的保護等作用。,達喜 藥物歷史,達喜是首先作為抗酸藥應用于臨床的。第一代的抗酸劑以碳酸鈣鹽為代表，當碳酸鹽進入酸性環(huán)境中，化學反應白發(fā)而猛烈，并產生大量氣體(CO2)，進而引起腹脹或暖氣；碳酸鹽具有強烈的中和能力，其緩沖作用十分短暫，且其產生的碳酸鈉及碳酸鈣均可被吸收入血液引起全身作用，如堿中毒，水潴留及導致腎結石。此外，胃液的堿性化，胃泌素水平的增加，必然會間接刺激酸的分泌反跳。第二代抗酸劑大多由鋁、

38、鎂化合物組成，通常為氫氧化鎂，碳酸鎂和氫氧化鋁，有時也加碳酸鈣，大多數為無定型的混合物，這些抗酸混合物與胃酸進行迅速和完全的反應，緩沖活性僅限于30min左右或更短些。少數幾種抗酸刑具有特殊的“層狀網絡”樣結構，這些有層狀網絡結構的抗酸劑，如達喜構成了現代抗酸劑，即第三代抗酸劑。,藥物結構、劑型及性狀達喜具有層狀網絡結構(見圖)，在網格的每一層，第四個氫氧化鎂Mg(OH)2被氫氧化鋁A1(OH)2+所取代(氫氧化鎂與氫氧化鋁的比例為

39、3：1)，由于鋁原子的存在，網格獲得正電荷。常用劑型為片劑．每片0.5g無臭、無味；性狀為白色、可白由流動的結晶性粉末，幾乎不溶于水，4％水懸浮液的pH為8.0—10.0。,達喜,,達喜,達喜藥理作用,1、抗酸作用 在胃內PH低于3時，潰瘍和消化不良的癥狀，特別是疼痛，會持續(xù)存在；一些損傷性因素(包括胃蛋出酶、鹽酸及十二指腸反流物中的膽酸和溶血磷脂酰膽堿等)能夠持續(xù)侵襲胃黏膜。在PH高于6時，會導致胃蛋出酶不可逆的失活，干擾正

40、常的蛋白質消化過程，并可能尋致細菌過度生長。而達喜的層狀網絡結構構成了胃內最適PH。當與胃酸接觸時，僅其外面的氫氧化鋁／氫氧化鎂層被激活．服藥后1—2min內，胃酸被緩沖，胃內PH值可維持在3—5之間。一但PH≥5時，上述反應會停止。網絡的其他層得到保存，直至酸分泌再輕度增加時才被重新激活發(fā)揮緩沖作用。達喜作用溫和持久，可避免PH過高引起的胃酸分泌加劇，作用持續(xù)的時間為碳酸氫鈉的6倍。氫氣化鋁的酸反應率僅為72％，而達喜可與胃酸充分反應

41、，其酸反應率可達98％—100％。,2、防止胃蛋白酶的損傷胃蛋白酶的激活過程只能發(fā)生在酸性環(huán)境中，達喜提高胃內PH就足以減少胃蛋白酶的活性；此外，胃蛋白酶與鋁離子結合形成沉淀、從而抑制其活性，減輕了對上皮細胞的損傷作用。達喜是可逆性與胃蛋白酶結合，因而不影響它的消化功能。,達喜藥理作用,3、結合膽酸達喜與膽酸結合特點之一是與毒性較大約非極性膽酸結合率高，這樣能對胃黏膜有更大的保護作用；另外達喜與膽酸結合是可逆的，在酸性環(huán)境下與膽酸結

42、合，當PH到達7便與膽酸離解，釋放膽酸繼續(xù)參加腸肝循環(huán)。,達喜藥理作用,,,,,,4、黏膜保護作用胃黏液層中的碳酸氫根離子提供了黏膜生理性保護作用，達喜在其網絡結構中吸收和貯存了大量碳酸氫根離子，提供了胃黏膜最需要的碳酸氫根的局部保護作用，達喜可覆蓋于潰瘍底部創(chuàng)面，代替黏液層，為潰瘍的愈合創(chuàng)造了有利的環(huán)境。 達喜含有的鋁離子，可以結合大量內源性表皮生慶因子，轉運給潰瘍及其附近區(qū)域，促進胃黏膜修復。在胃酸存在時，達喜與胃黏膜表皮血管

43、接觸后，可引起上皮細胞釋放一氧化氮，改善黏膜處的微循環(huán)，加強黏膜修復所需物質的轉運。,達喜藥理作用,,,達喜毒副作用,達喜毒性低微，口服幾乎不被吸收。長期攝入(服藥28d)和高劑量(每天6g)時，病員血消中的鋁、鎂、鈣和其他礦物質仍在正常范圍內，表明用達喜治療的病員，體內并無其各種成分的蓄積。達喜釋放的鋁離子和鎂離子可以影響胃腸道的排空。鋁離子使排空減慢，鎂離子使排空加速，從而可以在一定程度上抵消了便秘和腹瀉的不良反應。,臨床應用,

44、功能性消化不良(FD)膽汁反流性胃炎胃潰瘍胃癌的預防胃食管反流病預防食管癌,常用治療方案,達喜0.15~1.0g/次,餐后1小時口服,一般一療程4周,也可在有癥狀時口服。,,抑酸劑,動物模型研究表明，非離子親脂型可溶性膽酸在酸性條件下，侵入到細胞內，損傷黏膜細胞膜和細胞之間的緊密連接，使黏膜屏障功能下降。因此在治療上除了應用結合膽汁的藥物外，還應聯合抑酸劑，方能有效地降低膽酸的損害作用。,膽汁反流性疾病應用抑酸劑的原則,(1)

45、以酸反流為主的疾病，即使有膽汁反流存在，也需用抑酸藥物，如反流性食管炎等。(2)食管內酸堿混合反流，此時應用抑酸劑不但可降低胃內酸度，同時大幅度減少胃液量，因而也相應降低了十二指腸液向食管內反流的數量。(3)通過胃腸激素的參與，增強防反流機制。如應用抑酸藥后，胃內強度降低，刺激胃竇G細胞分泌胃泌素，高胃泌素血癥可增加LES張力，從而增強了食管抗反流的能力。(4)改善癥狀，一些反流性疾病有明顯的胃酸分泌增癥狀，應用抑酸劑后，可改善癥

46、狀，提高生活質量。（5)治療參與反流形成的原發(fā)病，如十二指腸球部潰瘍時的十二指腸胃反流。,H2受體拮抗劑,常用抑酸劑,常用抑酸劑,PPI奧美拉唑 20mg qd~bid蘭索拉唑 30 mg qd潘妥拉唑 40mg qd雷貝拉唑 10~20mg qd,,黏膜保護劑,多年來，人們對胃黏膜具有保護作用的藥物進行了大量的動物實驗及臨床研究，一般認為，凡具備下列五大作用的藥物稱為胃黏膜保護劑。這五大作用是：①

47、輕度的抑酸或抑制胃蛋白酶的活力。⑦促進胃黏膜上皮黏液細胞的分泌和碳酸氫鹽的含量增加。⑦促進上皮細胞RNA和DNA及蛋白質的合成使細胞更新，修復加快。④穩(wěn)定上皮細胞膜和溶酶體，減輕細胞水腫和減少細胞自溶。⑦促進黏膜層血液供應。,激素類,1、前列腺素機制：①增加胃黏膜的血流．防止血栓形成和疏通血液循環(huán)。②促進胃黏液細胞、幽門腺和幽門腺分泌黏液和碳酸氫鹽。③促進上皮細胞DNA和RNA合成，促進上皮細胞增殖、修復。④具有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌

48、的作用。⑤有學各認為，前列腺素可使血管形成一道“組織稀釋屏障”，能稀釋有害物質，減輕其對組織的損害作用。⑥近年研究發(fā)現，前列腺素具有“適應性細胞保護作用”。⑦動物實驗表明，前列腺素對非甾體類消炎藥、膽汁酸、強酸或強堿、沸水、乙醇等引起的急性胃黏膜損害具有預防和治療作用。米索前列醇0.2mg qid 副作用:腹痛、腹瀉,2、表皮生長因子——h EGF(依濟復) EGF粗制品系從孕馬尿中提取或從動物(豬)頜下腺提取，目前國內已研

49、制成功重組h EGF(依濟復) ．臨床已用于潰瘍病的治療。尚未發(fā)現該藥有明顯的毒副反應，有人認為該藥可促進腫瘤細胞的增殖、浸潤，在選擇使用病例時需排除胃癌。,激素類,鋁制劑,含鋁的制劑如達喜、硫糖鋁、氫氧化鋁等均有黏膜保護作用，其機制可能與下述因素有關：覆蓋于潰瘍或糜爛面形成保護性屏障吸附胃蛋白酶和膽汁酸促進胃黏液和重碳酸鹽的分泌增加胃黏膜血流量促進前列腺素的合成對生長因子的影響,鉍劑類,膠體次枸櫞酸鉍除了具有琉糖鋁類似的作

50、用機制外，尚有較強的抗幽門螺桿菌作用。 其保護胃黏膜的藥理作用機制：①膠體鉍在PH＜5的酸性環(huán)境中對潰瘍面的蛋白質起螯合作用，以覆蓋潰瘍面，從而保護潰瘍免受胃酸和胃蛋白酶的侵蝕，促進潰瘍愈合。②鉍劑無抗酸作用，不能抑制胃蛋白酶的分泌，但能抑制胃蛋白酶活性。⑦肢體次枸櫞酸鉍能促進黏膜前列腺素合成，減少動液中表皮生長因子降解，刺激黏液和碳酸氫鹽分泌，增加強膜血流。④促使巨噬細胞再聚集于受損黏膜周圍．促進潰瘍愈合。⑦刺激EGF分泌，并

51、使EGF和堿性成纖維細胞生長因子聚集于潰瘍灶，促使?jié)冇?。⑥鉍劑具有殺滅幽門螺桿前的作用，而幽門螺桿菌、與消化性潰瘍的發(fā)病關系密切，此點也是鉍劑促進潰瘍愈合的原因之—。,臨床應用,主要臨床適應證：①胃潰瘍和十二指腸潰瘍。②慢性胃炎和十二指腸炎。③功能性消化不良。④非甾體消炎藥引起的胃黏膜損傷。⑤抗幽門螺桿菌感染。 常用劑量為的次220mg，每口4次，于三餐前半小時和晚餐后2h口服，不可嚼碎。亦可于早晚餐前半小時各服240mg，

52、每口總量不變，效果相近。連續(xù)服用4用為一療程。,本藥雖然吸收很少，但經腎臟的排泄速度也較慢，因此不可長期大量服用，用膠體次枸櫞酸鉍治療期間也不要同時服用其他含鉍的藥物，以避免鉍中毒。目前不主張應用膠體次枸櫞酸鉍進行預防性或維持治療；另外，根據鉍在體內代謝特點，療程結束后至少應有兩個月的間隔期，期間不用任何含鉍藥物，以后可根據需要開始新的療程。,臨床應用,思密達,思密達是從天然蒙脫石中加工提取的直徑僅為1—3微米呈層墳狀結構的顆粒，每層厚

53、度為1nm，層間距為1.4nm。由礦化的網格狀雙四面體氯化硅和單八面體氧化鋁織成，具有以下三個特點：①表面積巨大。②不均勻帶電性。③連續(xù)覆蓋性。其藥理作用主要是它能提高消化道黏液的質和量、加強黏液屏障，同時能抑制胃蛋白酶、螯合膽鹽，固定、清除多種攻擊因子。此外，思密達還能固定清除其他多種致病件攻擊因子，使之失去致病作用并排出體外。特別是對幽門螺桿菌具有很強的固定、抑制作用，進而使之清除。,思密達可應用于反流性食管炎、慢性胃炎和消化性

54、潰瘍。劑量和用法：常用量每次3g，每日3次，將本品倒人50mI溫水中餐前服用。治療消化性潰瘍時4~6周為一療程。由于思密達不進入血液循環(huán)，所以尤任何毒性作用，不影響肝、腎、中樞神經及心血管的功能，對嬰幼兒、老年人、孕婦及肝腎功能不全各同樣適用。,思密達,思密達,呋喃唑酮(FZ),FZ是硝基呋喃類藥物，商品名痢待靈。研究顯示，FZ具有良好的潰瘍愈合作用，且具行良好的遠期療效;該藥治療消化性潰瘍的主要機制為抑制體內尤其是中樞單胺氧化

55、酶活性，提高體內單胺類物質，尤其是多巴胺的活性。多巴胺能抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，舒張胃十二指腸黏膜血管、增加黏膜血流量，從而維持胃黏膜的完整性，對胃黏膜起保護作用。,呋喃唑酮有促進黏膜上皮增生，加速潰瘍愈合的作用；呋喃唑酮能抑制幽門螺桿菌，可能也是其促進潰瘍愈合的作用機制之一。不良反應較多，主要有頭暈、頭痛、乏力、心悸、惡心、嘔吐等，—般不影響治療的進行，并隨劑量的減少而減輕或消失；皮疹亦較常見，可能為過敏反應；末梢神經炎與用藥劑量有

56、關，但不多見．多數發(fā)生末稍神經炎的病例總劑量超過10g，有人報道，用FZ ０.３g／d，服用一個月總劑量9g發(fā)生末梢神經炎者達5％以上,用藥不宜長期大劑量應用。劑量和用法：每次o．1—o．2每天 3次，PO．總劑量以不超過10g為宜。,呋喃唑酮(FZ),,胃腸動力藥,根據胃腸動力藥物作用的機制可以分為多巴胺受體拮抗劑、5-HT受體制劑、胃動素受體激動劑等(見表3—4—1)。,,膽汁反流與消化系疾病,胃食管反流病Barrett食管與食

57、管癌膽汁反流性胃炎消化性潰瘍手術與膽汁反流胃癌,胃食管反流病,機制,,治療藥物治療: H2受體拮抗劑、PPI、結合膽鹽的藥物、促動力藥、黏膜保護劑內鏡治療：射頻治療、內鏡下結扎縫合法、內鏡直視下胃底折疊術外科治療：手術、腹腔鏡下抗反流手術,胃食管反流病,射頻治療,,內鏡下結扎縫合法,,,,,Barrett食管與食管癌,反流性食管炎 Barrett食管 異性增生

58、惡變 ————目前公認的食管癌發(fā)病過程,,,,Barrett食管,,Barrett食管治療,改變生活方式藥物治療內鏡介入治療手術治療,內鏡介入治療,激光凝固術電凝法及熱探頭治療光動力治療（PDT）,食管癌治療,手術為主的綜合治療,,膽汁反流性胃炎,,病因和發(fā)病機制,胃-幽門-十二指腸協調運動失調被認為是該病的主要發(fā)病機制,協調運動失調引起的十二指腸逆蠕動增加，幽門關閉功能減弱,胃排空延遲,均可導致十二指腸

59、內容物過量反流入胃，至于引起協調運動失調的原因尚未清楚,可能與多種神經體液因素有關。十二指腸液所含膽酸和溶血卵磷脂是損害胃黏膜的主要成分,已證明膽酸對腎黏膜表面黏液有清除作用!可抑制胃黏膜保護酶活性，損害胃黏膜屏幕,從而使H+反向彌散增加,溶血卵磷脂則會增加膽酸對黏膜的損害作用。,膽汁反流與HP的關系,現多數研究認為，幽門螺桿菌不加重膽汁反流性胃炎的病理改變，而膽汁反流不利于幽門螺桿菌在胃內的定植，鵝脫氧膽酸及熊脫氧膽酸對幽門螺桿菌的粘

60、附有抑制作用。研究發(fā)現幽門螺桿菌陽性的十二指腸潰瘍患者在經胃大部切除術后往往發(fā)生膽汁反流性胃炎，而此時幽門螺桿菌轉陰，認為這是因為膽汁反流破壞了原有的胃粘液—碳酸氫鹽屏障，使幽門螺桿菌失去了生存的環(huán)境，或者是因為幽門螺桿鹵對膽酸不耐受。,HP感染率低的原因,(1)術后胃大部被切除，胃內HP總量下降。(2)HP自然定植于胃竇的黏膜表面黏液層和腺腔內，在胃體黏膜表面少見。胃大部切除術后，HP的自然定植環(huán)境消失了。(3)手術影響幽門及其支配神

61、經，導致胃排空延遲及胃腸道逆蠕動增加。膽汁無論在體內還是體外均可直接殺死HP。腸液中的胰液與膽酸對胃黏膜的損傷更有協同作用，促使胃液中氫離子大量逆向彌散。(4)胃手術尤其是畢Ⅱ式術后，使胃黏膜的屏障功能削弱。(5)pH升高，不利于HP的生存。(6)反流的膽汁破壞了HP定植于胃黏膜的物質。,研究表明，胃內膽汁酸雖可抑制Hp感染的初始階段，即抑制Hp的定植，但一旦定植成功，感染形成，膽汁酸對Hp感染的結果即胃炎、消化性潰瘍等的形成無顯著作用

62、；Hp的感染狀態(tài)并不影響十二指腸胃食管反流.,內鏡表現僅能作為初篩的方法，膽汁斑附著處有炎性改變對診斷有幫助?；顧z組織病理檢查可以發(fā)現以胃小凹增生、間質水腫、固有膜平滑肌纖維增生、黏膜層血管擴張和少量炎癥細胞浸潤等5種表現為主，其中多數學者認為胃小凹增生與反流物中膽酸的濃度有關，故被認為是病理性反流的重要標志，具有相對特異性，持別是反流評分與客觀檢查結果有明顯的相關性，然而病理組織學的預測價值準確性較低，炎癥反應很難說其特異性，如果排

63、除NSAIDs、乙醇、缺血等因素，其病理檢查的診斷價值較高。,,膽汁反流性胃炎診斷,消化性潰瘍,病因防御因素↓（如黏膜屏障破壞等）侵襲因素↑（H+ ↑、胃蛋白酶、HP、非甾體抗炎藥等）,HP,,胃潰瘍患者的胃運動功能障礙主要涉及兩個方面：一 是幽門闊約肌功能異常，二是胃排空延緩。部分胃潰瘍患者的幽門闊約肌松弛，幽門關閉不全。正常人十二指腸降部灌注鹽酸或脂肪后，幽門闊約肌的壓力增高。幽門關閉不全的胃潰瘍患者則不出現這種正常反應，所以有

64、人認為胃潰瘍患者幽門關閉不全的原因是由于幽門括約肌對體內釋放的促胰液素和膽囊收縮素失去反應的緣故。,,胃手術后的膽汁反流胃炎膽囊切除手術后的胃內膽汁反流,手術與膽汁反流,解剖基礎,單純的B—II胃大部切除術后，膽汁、十二指腸內液不可避免地經殘胃引流入遠端,胃手術后的膽汁反流胃炎,內鏡表現,治療,內科治療外科治療胃腸起搏治療,胃近端切除失去了胃運動的起搏點，導致正常胃蠕動降低而使胃-幽門-十二指腸運動紊亂，使膽汁反流，因此胃內見

65、到大量膽汁存留。 所以在給予藥物治療的同時加用胃起博儀治療，癥狀亦得到明顯改善。,胃腸起搏治療理論依據,2000年James對37例原發(fā)性(不明原因)的膽汁反流性胃炎行改道手術，這些病人的過去史中有28例(75．7％)膽囊切除史、17例(46％)有十二指腸乳頭切開及成形術，臨床工作中確實發(fā)現部分病人無胃切除手術史，有完整的幽門．但出現膽汁反流性胃炎，其中約30％是膽囊切除了術后及膽囊充滿膽石。內鏡檢查可見胃就膜充血、紅腫、萎縮，黏

66、膜表面有黃色的黏液斑，其至伴有反復的黏膜出血，病理見黏膜血管擴張。因此很多的研究都證明膽囊切除或膽囊無功能可能與膽汁反流性胃炎有關，與不正常的膽汁排泌有關。,膽囊切除手術后的胃內膽汁反流,膽囊切除后出現消化系統(tǒng)障礙,肝細胞肝汁分泌量和oddi括約肌有關，膽囊的排空與內源性膽囊收縮囊素(CCK)釋放有關，受神經體液調節(jié)，可使膽囊收縮，oddi括約肌松弛，促使膽汁排入十二指腸，發(fā)揮膽囊貯存、濃縮膽汁和調節(jié)膽道壓力的功能。膽囊切除后一方面致

67、成CCK的靶器官缺如，血中CCK水平增加，胃腸激素紊亂造成腸道和膽道系統(tǒng)動力學紊亂，膽汁在腸肝循環(huán)系統(tǒng)中加快，提高了膽汁中膽酸的含量，打亂oddi括約肌正常調節(jié)膽汁的功能，使其壓力增大，胃竇收縮增加膽汁的排出，造成膽汁反流入胃。,膽囊切除手術后的胃內膽汁反流,膽囊切除手術后的胃內膽汁反流,機理膽囊術后膽汁成分的改變膽囊切除可以形成胃內膽汁反流膽汁排泌功能紊亂胃內激素和神經介質調控失調,內科治療外科改道手術,治療,,胃癌,十二指

68、腸胃反流與胃癌關系的證據,人們認識到十二指腸胃反流和胃癌的關系是從手術后殘胃發(fā)生癌變開始的。即：每一區(qū)域殘胃癌發(fā)生的危險性似乎均明顯高于相應地區(qū)的未行胃手術的胃癌發(fā)病率，且殘胃癌發(fā)生的危險性隨肖于術后時間的延長而增加。大量觀察資料顯示，只有經過15年以上的潛伏期后，這種危險性才顯示出來；臨床資料和實驗研究還顯示：大部分殘胃癌位于吻合口附近，強調殘胃癌位于近吻合口處是十二指腸液或小腸液影響癌形成的一個重要依據。,十二指腸胃反流可能的致癌機