eb病毒感染相關(guān)性疾病總結(jié)

1、EB病毒感染相關(guān)性疾病治療原則,一、EB病毒生物學(xué)性狀,EB病毒（Epstain-Barr Virus, EBV）是一雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒科，γ亞科，人感染EBV后建立終身潛伏感染，人群感染率超過90%。原發(fā)EBV感染時，EBV先是在口咽部上皮細胞內(nèi)增殖，然后感染附近的B淋巴細胞，受到感染的B淋巴細胞進入血液循環(huán)可以造成全身性感染。EBV原發(fā)感染后，大多數(shù)無臨床癥狀，尤其是6歲以下幼兒大多表現(xiàn)為隱性或輕型發(fā)病，但在兒童期、青春期

2、和青年期 ，約50%的原發(fā)性感染均表現(xiàn)為IM。一旦感染，EBV在人體B細胞建立潛伏感染，在機體免疫功能下降和某些因素觸發(fā)下，潛伏的EBV可以被再激活，引起病毒復(fù)制及臨床疾病。,,EBV在正常人群中感染非常普通，約90%以上的成人血清EBV抗體陽性。EBV主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染。EBV感染疾病主要包括傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis, IM），慢性活動性EBV感染（chronic act

3、ive Epstein-Barr virus infection,CAEBV）,EBV 相關(guān)噬血淋巴組織細胞增生癥（Epstein-Barrviurs-related hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome, EBV-HLH），后兩種疾病是較為嚴(yán)重的EBV感染相關(guān)疾病，與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖癥等多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，預(yù)后不良。,二、EBV感染的實驗室診斷方法,1、EBV特

4、異性抗體檢測：抗EBV-CA（衣殼抗原）-IgM抗體陽性一直是EBV相關(guān)性IM的診斷依據(jù)。 機體在受到病原體入侵時首先產(chǎn)生低親合力抗體，．隨著感染的繼續(xù)和進展，抗體親合力升高。因此，低親合力抗體的檢出提示原發(fā)性急性感染。有研究報道，90％以上的原發(fā)性急性EBV感染病人在臨床癥狀出現(xiàn)10天內(nèi)可檢測到抗EBV-CA-IgG低親合力抗體；在病程30大后，仍有50％的病人可以檢測到抗EBV

5、-CA-IgG低親合力抗體。結(jié)合抗EBV-NA-IgG陰性和抗EBV-CA-IgG抗體為低親合力抗體．其診斷原發(fā)性EBV感染的敏感性和特異性為100％。,2、嗜異凝集抗體試驗：也稱“Monospot”試驗。在EBV還未確定為IM的病因之前，1932年引入臨床實踐診斷IM。當(dāng)時發(fā)現(xiàn)IM患者的血清或血漿可以凝集馬或綿羊的紅細胞。該抗體在病程第1～2周出現(xiàn)，持續(xù)約6個月。在青少年原發(fā)性EBV感染中其陽性率可達80％-90％，約10％的青少年缺

6、乏對嗜異性抗體的陽性反應(yīng)。小于5歲者，很可能陰性。有報道稱50％的4歲以下EBV感染IM患者該試驗可為陰性。,3、EBV病毒載量檢測：EBV載量檢測可以鑒別EBV健康攜帶者的低水平復(fù)制與EBV相關(guān)疾病患者高水平活動性感染?；顒有訣BV感染或EBV相關(guān)腫瘤患者血清或血漿中常有高水平的EBV-DNA載量，而EBV健康攜帶者血淋巴細胞內(nèi)可能存在低水平的EBV-DNA載量，其血清或血漿中檢測不到EBV-DNA。,4、EBERS原位雜交試驗：EB

7、V潛伏感染的細胞含有少量的EBERl／EBER2（EBERS）轉(zhuǎn)錄子，其主要功能是抑制干擾素介導(dǎo)的抗病毒效應(yīng)和凋亡。該轉(zhuǎn)錄子不翻譯成蛋白質(zhì)，每個EBV潛伏感染的細胞含有大約106拷貝EBERS，被認(rèn)為EBV潛伏感染的最好標(biāo)志物，因此，原位雜交檢測腫瘤細胞中EBERS是診斷腫瘤是否EBV相關(guān)的金標(biāo)準(zhǔn)。,EBV感染相關(guān)疾病的診斷,1、傳染性單核細胞增多癥(IM) IM是原發(fā)性EBV感染所致，典型臨床三聯(lián)征為發(fā)熱，

8、咽峽炎和頸淋巴結(jié)腫大，可合并肝脾腫大，外周血異形淋巴細胞增高。IM是一良性自限性疾病，多數(shù)預(yù)后良好。少數(shù)可出現(xiàn)噬血綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。 1.1、臨床特點：1）發(fā)熱：約1周，重者2周或更久，幼兒可不明顯。（2）咽峽炎： 50％有灰白色滲出物，25％上腭有瘀點，部分病例合并鏈球菌感染。（3）淋巴結(jié)腫大：任何淋巴結(jié)均可受累，頸部淋巴結(jié)大最常見。（4）脾臟腫大：50％的病例可伴脾大，持續(xù)2～3周。(5)肝臟腫大：發(fā)生率約10％～15％。（6）

9、皮疹：可出現(xiàn)多樣性皮疹，如紅斑、斑丘疹或麻疹。（7）其他：50％病例可有眼瞼水腫。,1.2、診斷指南：（1）下列臨床癥狀中的3項：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝臟腫大、脾臟腫大：（2）下列3條實驗室檢查中任一項：①抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且抗EBV-NA-IgG陰性；②抗EBV-CA-IgM陰性，但抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且為低親合力抗體。⑧嗜異凝集抗體陽性。④外周血異型淋巴細胞比例≥10％。同時滿

10、足以上2條者可以診斷為EBV-IM。,1.3、治療原則：EBV-IM多數(shù)預(yù)后良好，以對癥治療為主。（1）休息。急性期應(yīng)注意休息，如肝功能損害明顯應(yīng)臥床休息，并按病毒性肝炎治療。（2）在疾病早期，可以考慮使用如下抗病毒藥物：①阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋。此類藥物通過抑制病毒多聚酶，終止DNA鏈的延伸。②干擾素。在細胞表面與特殊的受體結(jié)合，誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生一種抗病毒蛋白(AVP)，選擇性地阻斷宿主細胞。mRNA的傳遞和蛋白合成，使病毒不能復(fù)制

11、。（3）抗生素的使用：如合并細菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨芐西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情。（4）腎上腺糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：重型患者發(fā)生咽喉嚴(yán)重病變或水腫者，有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及心肌炎，溶血性貧血，血小板減少性紫癜等并發(fā)癥時，短療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可明顯減輕癥狀。（5）防治脾破裂：避免任何可能擠壓或撞擊脾臟的動作。①限制或避免運動，由于IM脾臟的病理改變恢復(fù)很慢，因此，IM患兒尤其青少年應(yīng)在癥狀改善后2～3個月甚至6個月才能劇烈

12、運動。②進行腹部體格檢查時動作要輕柔。③注意處理便秘。④IM患兒應(yīng)盡量少用阿斯匹林降溫，因其可能誘發(fā)脾破裂及血小極減少。,2、慢性活動性EBV感染(CAEBV) 表現(xiàn)為IM癥狀持續(xù)存在或退而復(fù)現(xiàn)，伴發(fā)多臟器損害或間質(zhì)性肺炎、視網(wǎng)膜眼炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，稱為CAEBV。CAEBV預(yù)后較差，部分最后并發(fā)淋巴瘤。 臨床特點：CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少癥、貧血、淋巴結(jié)病

13、、蚊蟲過敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視網(wǎng)膜炎。病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，包括惡性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動脈瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心肌炎、間質(zhì)性肺炎及白血病。 診斷指南：診斷CAEBV可參考如下標(biāo)準(zhǔn)：1、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的傳染性單核細胞增多癥類似癥狀和體征：一段來說，下述癥狀持續(xù)3個月以上方可診斷CAEBV，包括發(fā)燒、持續(xù)性肝功能損害、多發(fā)性淋巴結(jié)病、肝脾腫大、全血細胞減少、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎等，

14、2、EBV病感染及引起組織病理損害的證據(jù)：下述標(biāo)準(zhǔn)≥l條即可診斷CAEBV：(1)血清EBV抗體滴度異常增高，包括抗VCA-IgG≥l:640或抗EA-IgG≥l:160，VCA/EA-IgA陽性：（2）在感染的組織或外周血中檢測出EBER-l陽性細胞；（3）外周血PBMC中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/μg DNA，（4）受累組織中EBV-EBERS原位雜交或EBV-LMPl免疫組化染色陽性：（5）Southern雜交在組織或

15、外周血中檢測出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述臨床表現(xiàn)。,1.3、治療原則：目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案，可依具體情況選擇個體化治療方案或采用綜合治療方案。（1）免疫治療及化療：（2）造血干細胞移植：（3）抗病毒治療，往往無效，可試用更昔洛韋、阿糖腺苷；（4）干擾素和細胞因子。可用α或β干擾素和白介素2等制劑。,,3、EBV相關(guān)噬血淋巴組織細胞增多癥(EBv-HLH) 噬血淋巴組織細胞增生癥(hemo

16、phagocytic lymphohistiocvtosis, HLH)是以發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞減低、高甘油三脂及低纖維蛋白原血癥為特點的一組臨床綜合征，是一種嚴(yán)重威脅患者的過度炎癥反應(yīng)性疾病。本病曾經(jīng)的5年生存率僅22％， EBV-HLH是EBV感染誘發(fā)的一類HLH，是繼發(fā)性HLH中最重要的類型，多見于日本及中國等亞洲人群，其發(fā)病機制為EBV感染的CTL細胞和NK細胞去功能化，變成大顆粒淋巴細胞(LGLs

17、)并異常增生，產(chǎn)生高細胞因子血癥及巨噬細胞活化，從而造成廣泛的組織損傷。,1.1、臨床特點：EBV-HLH的主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主，有肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功異常、水腫、胸腔積液、腹水、血細胞減少、凝血病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括驚厥，昏迷及腦病的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血。1.2、診斷指南：EBV-HLH的診斷包括HLH的診斷和EBV感染兩個方面。（1）HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)HLH-2004方案，以下8條有5條符合即可診

18、斷HLH：①發(fā)燒；②脾臟增大；③外周血至少兩系減少，血紅蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒細胞＜1.0×109/L；④高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥：⑤骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象；⑥NK細胞活力降低或缺乏；⑦血清鐵蛋白≥500mg/L：⑧可溶性CD25(SIL-2R)≥2400U/ml。(2)EBV感染的證據(jù)：下列二條之一，①血清學(xué)抗體檢測提示原發(fā)性急性EBV感染或活動性感染；②分子生物學(xué)

19、方法包括PCR、原位雜交和Southern雜交從患者血清、骨髓、淋巴結(jié)等受累組織檢測EBV陽性。,1.3、治療原則：EBV-HLH預(yù)后不好，病死率高，且發(fā)病年齡越小，預(yù)后越差。除常規(guī)的對癥支持治療外，主要有化學(xué)免疫治療和骨髓移植治療。（1）化學(xué)免疫療法：自HLH-94治療方案應(yīng)用以來，病人的預(yù)后獲得很大改善。最新的化學(xué)免疫治療方案是國際組織細胞病協(xié)會在HLH-94方案基礎(chǔ)上修訂而成的HLH-04方案[14]。該方案包括足葉乙甙(etop

20、oside，VP-16)、地塞米松、氨甲喋呤環(huán)孢霉素A等，分為初始治療及鞏固治療兩個階段，總治療時間為40周。（2）骨髓移植治療：對于發(fā)生于家族性HLH、X性連鎖淋巴組織增生癥和慢性活動性EBV感染的EBV-HLH，以及難治性病例，需要進行骨髓移植治療[15,16]。（3）抗EBV特異性治療：阿昔洛韋等抗EBV特異性治療對EBV-HLH無效。,奧司他韋特殊人群的使用,妊娠期婦女孕產(chǎn)期婦女是流感季甲流的高危人群，對于妊娠及哺乳婦女奧司他

21、韋的過量治療的安全性仍缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，孕婦分級為C級。但是，鑒于妊娠感染甲型H1N1 流感危重癥病例的高發(fā)病率和死亡率，美國CDC相關(guān)指南、中國衛(wèi)生部印發(fā)的“孕產(chǎn)期婦女甲流防治指南（試行）”、英國PHE相關(guān)指南推薦確診或流感樣癥狀的孕產(chǎn)期婦女盡早使用奧司他韋進行治療或預(yù)防。,,說明書這么寫的對大鼠和家兔進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。對大鼠進行的生育和生育毒性研究中，所采用奧司他韋的劑量沒有對大鼠生育能力產(chǎn)生影響。

22、,哺乳期婦女,Wentges-van Holthe [13] 等人對哺乳期婦女使用奧司他韋后，從乳汁分泌的奧司他韋及其活性代謝產(chǎn)物的含量進行了測試。測試結(jié)果表明，乳汁中檢測到的最大奧司他韋及其代謝產(chǎn)物的含量為38.2 ng/ml和39.5 ng/ml，如果將其含量全部換算以奧司他韋記則相當(dāng)于81.6ng/ml奧司他韋，嬰兒通過乳汁分泌得到奧司他韋的量相當(dāng)于是每天0.012 mg/kg。這個給藥量比起每天2～4 mg/kg的兒科給藥量是

23、非常小的，因此哺乳期婦女使用奧司他韋也是非常安全的。,腎功能不全患者,對肌酐清除率大于30毫升/分鐘的患者不必調(diào)整劑量。對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患者，推薦使用劑量減少為每次75毫克，每日1次，共5天（流感預(yù)防時推薦劑量降低為磷酸奧司他韋75毫克隔日1次或每日30毫克）。不推薦將磷酸奧司他韋用于肌酐清除率小于10毫升/分鐘的患者和嚴(yán)重腎功能衰竭、需定期進行血液透析或持續(xù)腹膜透析的患者。無腎功能衰竭兒童的用藥劑量資料。,肝功能不