兒童eb病毒感染相關(guān)疾病

1、兒童EB病毒感染相關(guān)疾病,新野縣人民醫(yī)院兒科西病區(qū) 王團,一、EBV生物學(xué)性狀,EB病毒（Epstain-Barr Virus, EBV）是一雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒科，γ亞科，外層有囊膜,囊膜內(nèi)是核衣殼，它是20面體，有160個殼粒，最內(nèi)層為大分子的雙鏈DNA。人感染EBV后建立終身潛伏

2、感染，人群感染率超過90%。,二、感染途徑,傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑:唾液傳播，偶爾輸血感染感染類型： 增殖性感染： 初次感染 幼兒隱性感染多見 青春期原發(fā)性感染 50%引起傳染性單核細(xì)胞增多癥 非增殖性感染：潛伏感染→引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化→惡性轉(zhuǎn)化傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑:唾液傳播，偶爾輸血感染感染類型： 增殖性感染： 初次感染 幼兒隱性感染多見 青春

3、期原發(fā)性感染 50%引起傳染性單核細(xì)胞增多癥 非增殖性感染：潛伏感染→引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化→惡性轉(zhuǎn)化,傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑:唾液傳播，偶爾輸血感染,3/13/2024,三、感染特點 原發(fā)EBV感染時，EBV先是在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感染附近的B淋巴細(xì)胞，受到感染的B淋巴細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)可以造成全身性感染。EBV原發(fā)感染后，大多數(shù)無臨床癥狀，尤其是6歲以下幼兒大多表現(xiàn)為隱性或輕型發(fā)病，但在兒童期、青春期和青

4、年期 ，約50%的原發(fā)性感染均表現(xiàn)為IM。一旦感染，EBV在人體B細(xì)胞建立潛伏感染，EBV只表達(dá)潛伏抗原（包括EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNA-LP、LMP-1、LMP-2及EBER），受感染者將成為終身帶毒者；在機體免疫功能下降和某些因素觸發(fā)下，潛伏的EBV可以被再激活，引起病毒復(fù)制及臨床疾病。,,3/13/2024,3/13/2024,四、EB病毒感染所致疾病1、傳染性單核細(xì)胞增

5、多癥 青春期初次感染多見 現(xiàn)嬰幼兒也不少見2、嗜血細(xì)胞增生綜合征 嬰幼兒嗜血細(xì)胞增生綜合征，EB病毒感染也是常見因素3、非洲兒童惡性淋巴瘤（Burkitt瘤） 發(fā)病前有重度EBV感染 EBV引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化 血清學(xué)證據(jù)：患兒體內(nèi)EBV-Ab水平高 瘤組織中EBV DNA和EBNA 4、鼻咽癌：見于我國廣東，廣西，湖南等地，瘤組織中有EBV-DNA，EBNA，血清中EBV抗體增高。,3/13/

6、2024,3/13/2024,五、傳染性單核細(xì)胞增多癥定義： 由EB病毒引起的一種急性或亞急性淋巴細(xì)胞良性增生的傳染病。臨床癥狀特點： 1、發(fā)熱 除極輕型的病例外，均有發(fā)熱，體溫自38.5～ 40℃不等 2、咽峽炎 眼瞼水腫 3、淋巴結(jié)腫大 以頸部為主，直徑大于1cm 4、部分患者有肝、脾腫大、皮疹 5、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 神經(jīng)系統(tǒng)極少被累及，表現(xiàn)為急性無菌性腦膜炎、腦膜腦炎、

7、腦干腦炎、周圍神經(jīng)炎等，臨床上可出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。腦脊液中可有中等度蛋白質(zhì)和淋巴細(xì)胞增多，并可見異常淋巴細(xì)胞。預(yù)后大多良好.,3/13/2024,,,3/13/2024,3/13/2024,實驗室檢查：　　血象:起病一周內(nèi)白細(xì)胞計數(shù)多為正常,繼之逐漸增高。臨床報道中白細(xì)胞有升高至5-7萬。淋巴細(xì)胞比例明顯增高。血涂片：異型淋巴細(xì)胞 ≥10％骨髓象：通常無特征性改變。骨髓增生明顯活躍淋巴細(xì)胞可以增加，出現(xiàn)一定量的不典型淋巴細(xì)胞，不如

8、血象明顯。粒系、紅系、巨核系無明顯變化,3/13/2024,3/13/2024,微生物檢查： EBV分離培養(yǎng)困難血清試驗（1）嗜異性凝集試驗（2）鑒別吸收試驗（3）單斑試驗（4）EBV抗體測定,,3/13/2024,其他實驗室檢查：肝功能：肝臟損傷多見，可出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等可明顯升高。腦脊液：累計神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)有中等度蛋白質(zhì)和淋巴細(xì)胞增多，并可見異常淋巴細(xì)胞。尿液：累計腎臟時尿中可出現(xiàn)蛋白、顆粒管型

9、和細(xì)胞管型，尚可引起一過性尿素氮、肌酸酐升高。,抗原antigen 抗體antibodyEB病毒核抗原 在疾病早期出現(xiàn)，并長期存在膜抗原（MA） 抗膜抗體是病毒的中和抗體，

10、 其高峰出現(xiàn)雖然較晚，但以后可 持續(xù)終生早期抗原（EA） 在疾病的急性期有80%的陽性率病殼抗原（VCA） IgM 抗體急性期陽性率最高，急性 期可首先出現(xiàn)，并很快達(dá)高滴定度，

11、 是傳單患者急性期診斷的重要指標(biāo)， 以后在數(shù)周內(nèi)消失。IgG抗體在發(fā)病 兩星期達(dá)高峰，以后以低水平存在持 續(xù)終生，雖不能作為近期感染指標(biāo)，

12、 但可用作流行病學(xué)調(diào)查。淋巴細(xì)胞決定抗原（LYDMA）,,診斷（1）下列臨床癥狀中的3項：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝臟腫大、脾臟腫大。（2）下列3條實驗室檢查中任一項：①抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且抗EBV-NA-IgG陰性；②抗EBV-CA-IgM陰性，但抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且為低親合力抗體。③外周血異型淋巴細(xì)胞比例≥10％。 同時滿足以上2條者可以診斷

13、為EBV-IM。,鑒別診斷 傳單 急淋 傳淋發(fā)熱 常持續(xù)1~3周 持續(xù)不規(guī)則發(fā)熱 無或暫短發(fā)熱淋巴結(jié)腫大 有

14、 有 無脾腫大 25~75%有 有 無傳染性 小 無 大白細(xì)胞計數(shù) 中等度增多 從減少到極度

15、 顯著增多 增多有診斷價值細(xì)胞 異型淋巴細(xì)胞 原淋、幼淋 正常成熟小淋巴貧血 無 有 無血小板減少 一般無 有

16、 無骨髓象 有異型淋巴 原淋+幼淋顯著 正常小淋巴細(xì)胞 細(xì)胞 增多 增多嗜異性凝集試驗 陽性 陰性 陰性預(yù)后

17、 良好 不良 良好,治療 本病的病程自數(shù)日至6個月不等，但多數(shù)為1～3周。 （1）休息。急性期應(yīng)注意休息，如肝功能損害明顯應(yīng)臥床休息，并按病毒性肝炎治療。（2）在疾病早期，可以考慮使用如下抗病毒藥物：①阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋。此類藥物通過抑制病毒多聚酶，終止DNA鏈的延伸。②干擾素。在細(xì)胞表面與特殊的受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞

18、產(chǎn)生一種抗病毒蛋白(AVP)，選擇性地阻斷宿主細(xì)胞。mRNA的傳遞和蛋白合成，使病毒不能復(fù)制。（3）抗生素的使用：如合并細(xì)菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨芐西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情。（4）腎上腺糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：重型患者發(fā)生咽喉嚴(yán)重病變或水腫者，有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及心肌炎，溶血性貧血，血小板減少性紫癜等并發(fā)癥時，短療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可明顯減輕癥狀。（5）防治脾破裂，患兒應(yīng)盡量少用阿斯匹林降溫，因其可能誘發(fā)脾破裂及血小極減少

19、。,六、嗜血細(xì)胞增生綜合征,噬血細(xì)胞綜合癥（hemophagocytic syndrome，HPS）亦稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥，又稱噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥，于1979年首先由Risdall等報告,是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病，其特征是發(fā)熱，肝脾腫大，全血細(xì)胞減少。流行病學(xué)以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HPS(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬。在日本

20、和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢兇險，東方患者的死亡率約為45％。,病因分類,原發(fā)性和繼發(fā)性 原發(fā)性HPS，或稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān)；繼發(fā)性HPS常見病因為感染、實體瘤和血液系腫瘤、藥物（苯妥英鈉）、紅斑狼瘡及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷確定，應(yīng)嚴(yán)格探究潛在疾患。感染相關(guān)的HPS（IAHS）中多見病毒（尤其是EB病毒）和細(xì)菌感染，血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤，已報道可引起HPS的惡性淋巴瘤有

21、外周T細(xì)胞淋巴瘤，NK細(xì)胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細(xì)胞淋巴瘤，大細(xì)胞性淋巴瘤（T-和B-細(xì)胞型），Ki-1陽性大細(xì)胞淋巴瘤（即間變性大細(xì)胞淋巴瘤），免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病樣T細(xì)胞淋巴瘤和進(jìn)展性NK細(xì)胞白血病。,臨床癥狀特點,主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主。有肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功異常、水腫、胸腔積液、腹水。血細(xì)胞減少、凝血病。一過性皮疹，20%的患兒可出現(xiàn)。樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括驚厥，昏迷及腦病的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出

22、現(xiàn)顱內(nèi)出血。,,,,,實驗室檢查,血象：多為全血細(xì)胞減少，以血小板減少為明顯，白細(xì)胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動性的一個指征。病情緩解時，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小板下降。 骨髓象：骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無惡性細(xì)胞浸潤，應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。NK細(xì)胞活力降低或缺乏。病理：吞噬性組織細(xì)胞增多累及骨髓、淋巴結(jié)

23、竇狀隙和髓索、脾紅髓、肝血竇和門脈區(qū)，偶可浸潤其他器官，如肺、心、腎上腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、子宮和胃。,高細(xì)胞因子血癥：在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2）、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等。 血脂：可見甘油三酯增高，極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇也可升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時，脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常。 肝功能：轉(zhuǎn)氨酶

24、、乳酸脫氫酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。 凝血功能：在疾病活動時，常有凝血異常，特別是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時間延長，在肝受損時，其凝血酶原時間可延長。 腦脊液：中等量的細(xì)胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但很少有噬血細(xì)胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常。 免疫學(xué)檢

25、查：家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。,診斷標(biāo)準(zhǔn)：,以下8條有5條符合即可診斷HPS：①發(fā)熱，高熱超過1周,體溫≥38.5 ℃；②脾臟增大；③外周血至少兩系減少，血紅蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒細(xì)胞＜110×109/L；④高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥；⑤骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象；⑥NK細(xì)胞活力降低或缺乏；⑦血清鐵蛋白≥500mg/L：⑧可溶性CD25(SIL-2R)≥

26、2400U/ml。近年來新增加了基因診斷，為診斷該病金標(biāo)準(zhǔn)。EBV感染的證據(jù)：下列二條之一，①血清學(xué)抗體檢測提示原發(fā)性急性EBV感染或活動性感染；②分子生物學(xué)方法包括PCR、原位雜交和Southern雜交從患者血清、骨髓、淋巴結(jié)等受累組織檢測EBV陽性。,鑒別診斷,鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS，特別是與病毒相關(guān)性HPS的鑒別，因為病毒感染不但與病毒相關(guān)性HPS有關(guān)，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性H

27、PS也常由病毒感染而誘發(fā)。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。一般認(rèn)為，在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。在2-8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定，則應(yīng)按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細(xì)胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官

28、發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為HPS。,并發(fā)癥,出血感染、多臟器功能衰竭DIC,治療,根據(jù)發(fā)病原因不同治療及預(yù)后不同繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征尤其是一些細(xì)菌感染及部分病毒感染引發(fā)，癥狀較輕的患兒可用在控制感染的基礎(chǔ)上應(yīng)用丙球、激素即可達(dá)到滿意效果，預(yù)后良好。家族性嗜血細(xì)胞綜合，預(yù)后較差，死亡率90%以上，存活時間4-6周，化療效果差，應(yīng)盡早行造血干細(xì)胞移植。,治療,EBV相關(guān)性嗜血細(xì)胞綜合征預(yù)后不好，病死率高

29、，且發(fā)病年齡越小，預(yù)后越差。除常規(guī)的對癥支持治療外，主要有化學(xué)免疫治療和骨髓、造血干細(xì)胞移植治療。（1）化學(xué)免疫療法：HPS-04方案，該方案包括足葉乙甙(VP-16)、地塞米松、氨甲喋呤環(huán)孢霉素A等，分為初始治療及鞏固治療兩個階段，總治療時間為40周。（2）骨髓移植治療：對于發(fā)生于家族性HPS、X性連鎖淋巴組織增生癥和慢性活動性EBV感染的EBV-HPS，以及難治性病例，需要進(jìn)行骨髓\造血干細(xì)胞移植治療。（3）抗EBV特異性治療