兒童eb病毒感染--兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)

1、兒童EB病毒感染,永清縣人民醫(yī)院兒科,1964年Epstein、Barr和Achong在Burkitt淋巴瘤細(xì)胞系觀察到病毒顆粒，稱為Epstein-Barr病毒（EBV），又名人類皰疹病毒4型（HHV-4）。EBV屬于γ-皰疹病毒亞科淋巴淺隱病毒屬，是雙鏈DNA病毒。宿主：人類,病毒結(jié)構(gòu),,EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV ）,Epstein和Barr于1964年從非洲兒童惡性淋巴瘤(Burkitt’s

2、lymphoma)細(xì)胞培養(yǎng)中最早發(fā)現(xiàn)，主要侵犯B細(xì)胞。,感染機(jī)制,目前還未完全闡明主要感染B細(xì)胞一般認(rèn)為EBV通過(guò)相關(guān)病毒蛋白吸附于B細(xì)胞表面，從而感染并轉(zhuǎn)化B細(xì)胞。轉(zhuǎn)化后的B細(xì)胞引起CTL的免疫應(yīng)答。CTL的免疫應(yīng)答EB病毒感染，臨床發(fā)病的主要原因。,6,EBV的增殖性感染,病毒增殖，感染細(xì)胞溶解死亡增殖性感染相關(guān)抗原 EBV早期抗原（EA） 非結(jié)構(gòu)蛋白，具DNA多聚酶活性 EBV衣殼抗原（V

3、CA） 與病毒DNA組成EBV的核衣殼 EBV膜抗原（MA） EBV的中和抗原（gp320）,7,EBV非增殖性感染,包括： 潛伏感染 惡性轉(zhuǎn)化 潛伏感染相關(guān)抗原 EBV核抗原（EBNA） 感染和轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞核內(nèi)均可檢出 潛伏感染膜蛋白（LMP） 潛伏感染B細(xì)胞的表面抗原,EB病毒僅

4、能在B淋巴細(xì)胞中增殖，可使其轉(zhuǎn)化，能長(zhǎng)期傳代。被病毒感染的細(xì)胞具有EBV的基因組，并可產(chǎn)生各種抗原，已確定的有：EBV核抗原（EBNA），早期抗原（EA），膜抗原（MA），衣殼抗原（VCA），淋巴細(xì)胞識(shí)別膜抗原(LYDMA）,免疫性,人體感染EBV后能誘生抗EBNA抗體，抗EA抗體，抗VCA抗體及抗MA抗體。已證明抗MA抗原的抗體能中和EBV。上述體液免疫系統(tǒng)能阻止外源性病毒感染，卻不能消滅病毒的潛伏感染。一般認(rèn)為細(xì)胞免疫(如T淋巴細(xì)胞

5、的細(xì)胞毒反應(yīng))對(duì)病毒活化的“監(jiān)視”和清除轉(zhuǎn)化的B淋細(xì)胞起關(guān)鍵作用。,10,致病性,EB病毒在人群中廣泛感染我國(guó)3～5歲兒童感染率達(dá)90%以上主要通過(guò)唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染EB病毒在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感染B淋巴細(xì)胞感染B細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)可造成全身性感染病毒可長(zhǎng)期潛伏,EBV相關(guān)疾病,(一)非腫瘤性疾病 (二)腫瘤性疾病 (三)其它疾病,非腫瘤性疾病,1．傳染性單核細(xì)胞增多癥(Infectionmononucleosi

6、s.IM) 是目前所知道的由EBV直接引起的唯一疾病 典型癥狀：發(fā)熱、咽痛、皮疹、肝脾淋巴結(jié) 腫大 ，外周血單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞顯著增多，其中多為異形淋巴細(xì)胞。免疫缺陷患者可發(fā)生致死性IM，75%的患兒在出生后數(shù)周死于IM，幸存者易患者惡性淋巴瘤和低免疫球蛋白血癥。,2．慢性活動(dòng)性EB病毒感染（Chronic active EBV infection）由EB病毒引起的淋巴組織增殖性

7、疾病繼發(fā)于原發(fā)EB病毒感染外周血中檢測(cè)到高EBV-DNA載量和異常的EBV抗體，受損組織內(nèi)檢測(cè)到EBV編碼的RNA和蛋白沒(méi)有已知的免疫缺陷,3、X性連鎖淋巴細(xì)胞增生綜合征（XLP）是一種罕見(jiàn)的與X染色體相關(guān)的免疫缺陷性疾病，僅見(jiàn)于男孩 。,4．病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞增多癥 這是一種反應(yīng)性組織細(xì)胞增多癥。主要臨床表現(xiàn)：高熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大。肝功能異常，凝血障礙，外周血常規(guī)全血細(xì)胞減少、無(wú)異形淋巴細(xì)胞，骨髓中吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)

8、象多見(jiàn)。血清學(xué)檢查有抗VCA-IgG和抗VCA-IgM、抗EA-IgG增高,但抗EBNA抗體缺乏。,腫瘤性疾病,EBV致瘤譜大，可引起多種淋巴瘤淋巴瘤類:Burkitt‘s淋巴瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤等；上皮性腫瘤類：鼻咽癌，胃腺癌，肺癌，乳癌，大腸癌等；新近研究發(fā)現(xiàn)在胸腺瘤、膽管癌、平滑肌瘤、肝肉瘤中也可以檢測(cè)出EBV。,傳染性單核細(xì)胞 增多癥,Infectious mononucleosis,1. 定義,由EB病毒引起的

9、一種急性或亞急性淋巴細(xì)胞良性增生的傳染病。,2. 流行病學(xué),傳染源：患者、隱性感染者、攜帶者傳播途徑:唾液傳播，偶爾輸血感染,流行病學(xué),兩個(gè)流行病學(xué)特點(diǎn)在發(fā)達(dá)國(guó)家，有兩個(gè)感染高峰第一個(gè)：學(xué)齡前1-6歲第二個(gè)：青春期和青年14-20歲，最終80%-90%成人被感染在發(fā)展中國(guó)家感染發(fā)生早，兩歲時(shí)90%血清陽(yáng)轉(zhuǎn)。,3.發(fā)病機(jī)理,EB 咽喉部 血液 全身 病毒

10、 淋巴結(jié) 病毒血癥 淋巴系統(tǒng) B細(xì)胞 T胞毒性 B細(xì)胞 EBV受體 防御反應(yīng) 效應(yīng)細(xì)胞 （EBV感染） (表面抗原改變） （CTL） （異常淋巴細(xì)胞）,,,,

11、,,,,唾液,侵 犯,形細(xì)胞 細(xì)成,破 壞,累及,3. 發(fā)病機(jī)理,從感染EBV到首發(fā)癥狀出現(xiàn)，潛伏期大約30-50天。在口咽部上皮細(xì)胞、扁桃體腺窩上皮細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞中的病毒增殖感染導(dǎo)致病毒復(fù)制和高水平的唾液傳播，感染B細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)可造成全身感染EBV感染1年后，病毒復(fù)制和唾液傳播水平會(huì)下降，但會(huì)持續(xù)終身,3. 發(fā)病機(jī)理,EBV在B淋巴細(xì)胞中潛伏感染，導(dǎo)致全身的感染，同時(shí)可以終身潛伏感染在B淋巴細(xì)胞中

12、，因?yàn)樵跐摲腥緺顟B(tài)下，B淋巴細(xì)胞僅表達(dá)很少量的EBV基因，因此可以逃避免疫監(jiān)視細(xì)胞的監(jiān)視。傳染性單核細(xì)胞增多癥的CD4+和CD8+T細(xì)胞對(duì)EBV免疫反應(yīng)十分強(qiáng)烈，細(xì)胞免疫反應(yīng)可以局限EBV的初次感染和控制慢性EBV感染。,4. 病理,表現(xiàn)為淋巴組織的良性增生1.肝臟：間質(zhì)性改變2.脾臟：脾竇及脾髓內(nèi)充滿變異淋巴細(xì)胞3.淋巴結(jié)：淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞高度增生4.其他：神經(jīng)系統(tǒng)、心、腎、肺、皮膚 （異常

13、的多形性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)）,5. 臨床表現(xiàn)潛伏期30~50天，兒童5~15天,（1）發(fā)熱：約1周，重者2周或更久，幼兒可不明顯。（2）咽峽炎： 50％有灰白色滲出物，25％上腭有瘀點(diǎn)，部分病例合并鏈球菌感染。（3）淋巴結(jié)腫大：任何淋巴結(jié)均可受累，頸部淋巴結(jié)大最常見(jiàn)。（4）脾臟腫大：50％的病例可伴脾大，持續(xù)2～3周。(5)肝臟腫大：發(fā)生率約10％～15％。（6）皮疹：可出現(xiàn)多樣性皮疹，如紅斑、斑丘疹或麻疹。（7）其他：50％病

14、例可有眼瞼水腫。（8）呼吸不暢，打鼾，咽痛明顯，口氣特別重。,并發(fā)癥,1.神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是早期傳染性單核細(xì)胞增多癥死亡的首要因素。被波及時(shí)主要表現(xiàn)為急性腦膜炎、神經(jīng)根炎、腦干腦炎等，其發(fā)生率約1%，通常發(fā)生于起病后1～3 周；臨床表現(xiàn)為頭痛、眩暈、失眠、驚厥、昏迷、偏癱、腦膜刺激征等。偶可出現(xiàn)急性小腦綜合征、橫貫性脊髓炎，表現(xiàn)為言語(yǔ)不清、眼球震顫、步態(tài)蹣跚、共濟(jì)失調(diào)、截癱等。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的雖病情較重，但大多數(shù)患者可完

15、全恢復(fù)，且很少留后遺癥。傳染性單核細(xì)胞增多癥偶可因抑制免疫而激活潛在的麻疹病毒，導(dǎo)致亞急性硬化性全腦炎,并發(fā)癥,2.呼吸系統(tǒng) 約占5%，主要為肺門(mén)淋巴結(jié)腫大和肺部出現(xiàn)斑點(diǎn)狀陰影，少數(shù)伴胸腔積液。患者可出現(xiàn)干咳，抗菌藥物治療無(wú)效，病理變化與其他病毒性肺炎相似，一般在1～4 周內(nèi)自行消退。3.心血管系統(tǒng) 并發(fā)心肌炎時(shí)心電圖示T 倒置、低平及P-R 間閉期延長(zhǎng)，并可致猝死，尸檢發(fā)現(xiàn)心肌纖維呈嚴(yán)重壞死性炎癥改變。,并發(fā)癥,4,。腎臟：可累及

16、腎實(shí)質(zhì)與間質(zhì)，急性腎炎的發(fā)生率可高達(dá)13%，臨床表現(xiàn)似一般腎炎，主要表現(xiàn)為迅速出現(xiàn)的水腫、尿中出現(xiàn)蛋白、顆粒管型和細(xì)胞管型，尚可引起一過(guò)性尿素氮、肌酸酐升高，但急性腎功能衰竭罕見(jiàn)，腎臟病變一般可逆，預(yù)后良好。,并發(fā)癥,5.腮腺腫大 多見(jiàn)于病程1 周左右，為雙側(cè)性，伴中度壓痛，不化膿，約1周消退。其他并發(fā)癥尚有胃腸道出血、心包炎、冠脈增寬，溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少癥、繼發(fā)感染、脾破裂等。6.其他 約30%患者可并發(fā)咽峽部溶血

17、性鏈球菌感染。脾破裂發(fā)生率約0.2%，通常多見(jiàn)于疾病的10～21 天內(nèi)。約6%的患者并發(fā)心肌炎。,6. 實(shí)驗(yàn)室檢查,1.外周血象 WBC總數(shù)升高，淋巴細(xì)胞增多>50%,血小板計(jì)數(shù)常見(jiàn)減少。異常淋巴細(xì)胞大于10%或絕對(duì)值大于1.0×109/L,2.血清學(xué)檢查：,EB病毒標(biāo)志物檢測(cè) 1. 嗜異性凝集試驗(yàn) ：IgM型嗜異性抗體，可凝集綿羊或馬紅細(xì)胞，效價(jià)高于1：64，經(jīng)豚鼠腎吸收后仍陽(yáng)性可診斷。一般&l

18、t;5歲 多為陰性。 2. EB病毒抗體測(cè)定 ：特異性VCA IgM和EA IgG檢測(cè) EB病毒分離與檢測(cè) Southern印跡法；原位雜交；聚合酶鏈反應(yīng)（EBV-DNA）,抗原antigen 抗體antibody核心抗原（EBNA） 在疾病早期出現(xiàn)，并長(zhǎng)期存在膜抗原（MA） 抗膜抗體是病毒的

19、中和抗體， 其高峰出現(xiàn)雖然較晚，但以后可 持續(xù)終生早期抗原（EA） 在疾病的急性期有80%的陽(yáng)性率衣殼抗原（VCA） IgM 抗體急性期陽(yáng)性率最高，急性

20、 期可首先出現(xiàn)，并很快達(dá)高滴定度， 是傳單患者急性期診斷的重要指標(biāo)， 以后在數(shù)周內(nèi)消失。IgG抗體在發(fā)病 兩星期達(dá)高峰，以后以低水平存在持

21、 續(xù)終生，雖不能作為近期感染指標(biāo)， 但可用作流行病學(xué)調(diào)查。淋巴細(xì)胞決定膜抗原（LYDMA）,實(shí)驗(yàn)室檢查,半數(shù)以上患者可出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的異常，一般于病程第1 周即見(jiàn)升高，第2 周達(dá)高峰，5 周內(nèi)可降至正常。有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的尚可出現(xiàn)腦脊液改變，主要表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)的增多

22、(每微升數(shù)十至數(shù)百個(gè))，以淋巴細(xì)胞為主，也可發(fā)現(xiàn)異常淋巴細(xì)胞，糖和氯化物變化不大，蛋白可略升高。,診斷指南,西方發(fā)達(dá)國(guó)家應(yīng)用較多的是1975年Hoagland's提出的標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床三聯(lián)征：發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)??；（2）外周血淋巴細(xì)胞比例≥50％和異型淋巴細(xì)胞比例≥10％；（3）血清嗜異凝集抗體陽(yáng)性。,診斷指南,上述標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)人群是10～30歲的IM病例。我國(guó)IM發(fā)病的高峰年齡在學(xué)齡前和學(xué)齡兒童，其血清嗜異凝集抗體常常陰

23、性，而外周血異型淋巴細(xì)胞比例>10％的病例在學(xué)齡前兒童IM中只有41.8％,診斷指南,（1）下列臨床癥狀中的3項(xiàng)：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝臟腫大、脾臟腫大：（2）下列4條實(shí)驗(yàn)室檢查中任一項(xiàng)： ①抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗體陽(yáng)性，且抗EBV-NA-IgG陰性； ②抗EBV-CA-IgM陰性，但抗EBV-CA-IgG抗體陽(yáng)性，且為低親合力抗體。 ③ 嗜異凝集抗體陽(yáng)性。 ④外周血異型淋巴

24、細(xì)胞比例≥10％。同時(shí)滿足以上2條者可以診斷為EBV-IM,8. 鑒別診斷,化膿性扁桃體炎：鏈球菌、MP等類傳染性單核細(xì)胞增多癥：多與CMV、弓形體有關(guān)病毒性肝炎川崎病惡性組織細(xì)胞病,傳單與其他疾病鑒別,GABHS感染,1975年通過(guò)研究500例傳染性單核細(xì)胞增多癥的報(bào)告[1]發(fā)現(xiàn)，30％的患者存在A組β-溶血性鏈球菌（GABHS）咽炎，0.2％存在扁桃體周?chē)撃[，0.2％存在脾破裂，和0.2％存在風(fēng)濕熱。1976年及198

25、3年另外兩個(gè)通過(guò)研究超過(guò)100名傳染性單核細(xì)胞增多癥患者的報(bào)告[2]發(fā)現(xiàn)GABHS咽炎率只有3%至4％。[1].Hoagland RJ. Infectious mononucleosis. Prim Care 1975;2:295-307.[2]. Chretien JH, Esswein JG. How frequent is bacterial superinfection of the

26、pharynx in infectious mononucleosis? Observations on incidence, recognition, and management with antibiotics. Clin Pediatr [Phila] 1976;15:424-7. Merriam SC, Keeling RP. Beta-hemolytic streptococc

27、al pharyngitis: uncommon in infectious mononucleosis. South Med J 1983;76:575-6.）,9.治療,多呈自限性，預(yù)后良好，治療的主體是支持治療，包括充分水化，非類固醇消炎藥或?qū)σ阴０被樱蜐?rùn)喉糖或噴霧劑。[3] 支持療法：休息、營(yíng)養(yǎng)支持抗生素：提示存在GABHS感染 阿莫西林和氨芐西林------麻疹樣皮疹腎上腺皮質(zhì)激素:嚴(yán)

28、重咽部水腫影響呼吸丙種球蛋白抗病毒治療：更昔洛韋防治并發(fā)癥：脾大、肝大、脾破裂、肝功能異常、慢性疲勞[3]. MARK H. EBELL. Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis. American Family Physician.October 1, 2004 ◆ Volume 70, Number 7 [4].蔣建軍.更昔洛韋治療傳染性單核細(xì)胞增多癥32例臨床觀察.中國(guó)

29、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志.9.2005.vol15.number9,慢性活動(dòng)性EBV感染(CAEBV),原發(fā)感染后EBV進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，機(jī)體保持健康或亞臨床狀態(tài)。少數(shù)無(wú)明顯免疫缺陷的個(gè)體，原發(fā)EBV感染后病毒持續(xù)活動(dòng)性復(fù)制、不進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，或處于潛伏感染狀態(tài)下的EBV可再次激活并且大量復(fù)制、機(jī)體再次進(jìn)入病理狀態(tài)，表現(xiàn)為IM癥狀持續(xù)存在或退而復(fù)現(xiàn)，伴發(fā)多臟器損害或間質(zhì)性肺炎、視網(wǎng)膜眼炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，稱為CAEBV。CAEBV預(yù)后較差，部分最后并

30、發(fā)淋巴瘤。,慢性活動(dòng)性EBV感染(CAEBV),臨床特點(diǎn)：CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少癥、貧血、淋巴結(jié)病、蚊蟲(chóng)過(guò)敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視網(wǎng)膜炎。病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，包括HLH、惡性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動(dòng)脈瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心肌炎、間質(zhì)性肺炎及白血病。,慢性活動(dòng)性EBV感染(CAEBV),診斷指南：診斷CAEBV可參考如下標(biāo)準(zhǔn)：1、

31、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的傳染性單核細(xì)胞增多癥類似癥狀和體征：一段來(lái)說(shuō)，下述癥狀持續(xù)3個(gè)月以上方可診斷CAEBV，包括發(fā)燒、持續(xù)性肝功能損害、多發(fā)性淋巴結(jié)病、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、牛痘樣水皰及蚊蟲(chóng)過(guò)敏等，,慢性活動(dòng)性EBV感染(CAEBV),2、EBV病感染及引起組織病理?yè)p害的證據(jù)：下述標(biāo)準(zhǔn)≥l條即可診斷CAEBV： (1)血清EBV抗體滴度異常增高，包括抗VCA-IgG≥l:640或抗EA-IgG≥l:160，VCA

32、/EA-IgA陽(yáng)性：（2）在感染的組織或外周血中檢測(cè)出EBER-l陽(yáng)性細(xì)胞；（3）外周血PBMC中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/μg DNA，（4）受累組織中EBV-EBERS原位雜交或EBV-LMPl免疫組化染色陽(yáng)性：（5）Southern雜交在組織或外周血中檢測(cè)出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述臨床表現(xiàn),慢性活動(dòng)性EBV感染(CAEBV),治療原則：目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案，可依具體情況選擇個(gè)體化治

33、療方案或采用綜合治療方案。（1）免疫治療及化療：（2）造血干細(xì)胞移植：（3）抗病毒治療，往往無(wú)效，可試用更昔洛韋、阿糖腺苷；（4）干擾素和細(xì)胞因子?？捎忙粱颚赂蓴_素和白介素2等制劑。,其他罕見(jiàn)并發(fā)癥：,急性間質(zhì)性腎炎溶血性貧血心肌炎和心臟傳導(dǎo)異常神經(jīng)系統(tǒng)異常顱神經(jīng)麻痹腦炎或腦膜炎單神經(jīng)病 球后視神經(jīng)炎血小板減少癥上呼吸道梗阻,10.防治,國(guó)內(nèi)試驗(yàn)研制的EBV疫苗，用以預(yù)防傳染性單核細(xì)胞增多癥，并考慮用于非洲兒童惡性淋巴