肝內(nèi)膽汁淤積治療藥物的優(yōu)化選擇

1、肝內(nèi)膽汁淤積治療藥物的優(yōu)化選擇,早期、快速、持久降低膽紅素并減少膽紅素對肝細(xì)胞的損傷是臨床治療的重要環(huán)節(jié)！,,+,+,Na+-K+-ATP酶活性膜流動性肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變肝細(xì)胞骨架功能和完整性受損微粒體功能下降,肝內(nèi)膽汁淤積的治療,,,對因治療,藥物性肝損（DILI）,酒精性肝病（ALD）,戒酒,停止使用該藥物,,,,,,協(xié)同作用,其他,,多個(gè)肝病防治指南中強(qiáng)調(diào)“肝保護(hù)”,慢性乙型肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、藥物性肝病防

2、治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出保肝藥物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保護(hù)肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負(fù)擔(dān)和因藥物問相互作用而引起的不良效應(yīng)。,常見保肝藥物及其作用機(jī)制,* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. **鄭培良《中國臨床醫(yī)生》2001 年第29 卷第4 期,思美泰?多重機(jī)制，全面保

3、護(hù)肝細(xì)胞,解毒、抗氧自由基,提高Na+-K+ATP酶活性,還原型谷胱甘肽,磷脂酰膽堿,茵梔黃、苦黃,？機(jī)制不詳,,,,,,,思美泰?,,甘草甜素制劑,,思美泰®減輕肝內(nèi)膽汁淤積，全面保護(hù)肝細(xì)胞,增加膽汁的流動和排泄,轉(zhuǎn)甲基,促進(jìn)膜磷脂合成恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動性,增加Na+-K+-ATP酶活性,修復(fù)肝臟功能,,,抗氧化抗自由基,降低膽汁酸的毒性,轉(zhuǎn)硫基,谷胱甘肽,?；撬?硫酸鹽,解毒保肝,,,,思美泰®,,,恢復(fù)丙氨

4、化作用,促進(jìn)肝細(xì)胞復(fù)制、組織再生,,外源性谷胱甘酞不能增加血清谷胱甘肽含量,有研究顯示，CFTR基因敲除小鼠模型（囊性纖維化病）口服谷胱甘肽后并不能增加血清谷胱甘肽的含量。?? 補(bǔ)充外源性GSH治療肝病，療效值得商榷,Reduced L-glutathione .Investigator’s brochure.2007,腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積,腺苷蛋氨酸易被吸收研究顯示，口服腺苷蛋氨酸首次通過肝臟時(shí)攝取量大。腺苷蛋氨酸減輕

5、膽汁淤積的臨床癥狀，減輕瘙癢和乏力，使生化指標(biāo)趨正常，值得臨床推廣。,思美泰®作用廣泛具有協(xié)同作用,思美泰?可抑制肝臟星狀細(xì)胞的活化防止肝纖維化的發(fā)生,思美泰?對初期培養(yǎng)的肝星狀細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響,治療前,治療后,肝星狀細(xì)胞活化增殖,肝星狀細(xì)胞趨于靜止,Refenrece:Effect of S-adenosyl-l-methionine on the activation, proliferation and contract

6、ion of hepatic stellate cells, European Journal of Pharmacology 509 (2005) 31– 36,思美泰®預(yù)防肝癌,SAMe和MTA通過作用于Bcl-xL及Bcl-xs，調(diào)控正常肝細(xì)胞抗凋亡，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，因此SAMe和MTA可用于預(yù)防肝癌。,思美泰®長期治療可以提高酒精性肝硬化患者的生存率,累計(jì)生存率（%）,生存時(shí)間（月）,95%CI0

7、.72-0.92,95%CI0.56-0.80,思美泰®,安慰劑,生存時(shí)間：到死亡及肝移植的時(shí)間,,,,Jose M. Mato, et al. Journal of Hepatology 1999; 30: 1081-089,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對照對123例酒精性肝硬化的隨訪兩年的臨床試驗(yàn)(口服思美泰，1200mg/天),思美泰®治療抑郁癥,一項(xiàng)在中國進(jìn)行的治療抑郁的研究，31例抑郁狀態(tài)患者，

8、先思美泰針劑800mg/d×14天，再思美泰片劑1600mg/d×14天,,劉平等.中國心理衛(wèi)生雜志.1998;12(2):94-6.,劉平等.中國心理衛(wèi)生雜志.1998;12(2):94-6.,思美泰®加速膽汁酸引流 提高干擾素的應(yīng)答率,膽汁酸促進(jìn)HCV復(fù)制，抑制對干擾素的應(yīng)答膽汁酸（CDCA、DCA、UDCA、GCDCA）可滲入細(xì)胞內(nèi)，加速HCV復(fù)制；膽汁酸可通過抑制某些蛋白地表達(dá)，從而抑制IFN

9、的應(yīng)答；思美泰可加速膽汁引流，降低膽汁酸的毒性，提高干擾素治療應(yīng)答率。,Chang k, et al. Journal of Virology. 2007; 81: 9633-9640,思美泰®安全性高,多種肝保護(hù)藥物有嚴(yán)重的不良反應(yīng),近年來多有文獻(xiàn)報(bào)道硫普羅寧（凱西萊® ）治療肝病致過敏反應(yīng)、過敏性休克死亡、頭痛頭暈等不良反應(yīng)。中藥茵梔黃注射液 所致不良反應(yīng)主要為變態(tài)反應(yīng)：皮膚反應(yīng)、過敏性休克、胃腸道不

10、良反應(yīng)等。,侯曉偉.凱西萊不良反應(yīng).中國誤診學(xué)雜志.2003;3(12):1877陳軍.120例茵梔黃注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.藥物警戒.2006;3(3):168-171.,思美泰®的安全性,循內(nèi)源性S-腺苷蛋氨酸的途徑代謝和其他藥物無相互作用可用于預(yù)防心血管疾病對孕婦和胎兒無影響，被中國SFDA唯一批準(zhǔn)用于孕婦無致畸、致癌、致突變作用大鼠LD50（靜脈使用）1071 mg/kg,Am J Health-Syst

11、Pharm.2000;157:119-123.,思美泰®的不良反應(yīng),即使長期大劑量使用亦無大的不良反應(yīng)無成癮性或是藥物依賴性無心血管、抗膽堿能及體位性副作用有高血氨或是肝性腦病時(shí)，針劑可以滴注, 片劑慎用,Am J Health-Syst Pharm.2000;157:119-123.,思美泰®迅速起效 療效好,思美泰®治療肝內(nèi)膽汁淤積 改善肝功能,血清總膽紅素,血清總ALT,組間比較，

12、*P<0.05， **P<0.01,Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5.,220例肝內(nèi)膽汁淤積患者，分別給予口服SAMe1600mg/天或安慰劑，為期2周。,思美泰®在治療第1周即顯著改善患者肝功能,思美泰®改善患者搔癢、疲乏等主觀癥狀,Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.

13、et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5.,CM:瘙癢、疲乏的嚴(yán)重程度用10cm的視覺模擬量表進(jìn)行評分，0cm表示無癥狀，10cm表示癥狀最嚴(yán)重。組間比較， *P<0.05。,思美泰®降低膽紅素2周即顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物,秦波,等.腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積性病毒性肝炎療效察.中華肝臟病雜志,2000,,* VS同期門冬氨酸鉀鎂P<0.05,腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積的m

14、eta分析,6個(gè)臨床試驗(yàn)meta分析顯示，腺苷蛋氨酸治療15－30天后，患者在瘙癢消退、常態(tài)化或血清總膽紅素、血清結(jié)合膽紅素、ALT、GGT和ALP有50％改善方面，均顯著優(yōu)于安慰劑。腺苷蛋氨酸不僅可用于對癥治療，而且長期治療可提高生存率。,Frezza M. Ann Ital Med Int. 1993;8 Suppl:48S-51S.,思美泰® －治療膽汁淤積的研究熱點(diǎn),在Pubmed、Highwire及中文數(shù)據(jù)庫上分

15、別檢索S－adenonsylmethionine、 ursodeoxycolic acid和Polyene Phosphatidylcholine Capsules在治療膽汁淤積方面的文獻(xiàn),在Pubmed、Highwire及萬方數(shù)據(jù)庫上分別檢索S－adenonsylmethionine（SAMe） 、ursodeoxycolic acid(UDCA)和Polyene Phosphatidylcholine Capsules(易善復(fù))在治