非霍奇金淋巴瘤nccn解讀

1、,,NCCN非霍奇金淋巴瘤指南,Andrew Zelenetz, MD, PhD非霍奇金淋巴瘤NCCN指南委員會主席Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心淋巴瘤科主任,確定診斷,NHL 診斷,體格檢查淋巴結(jié)腫大活檢必須有足夠的組織切除活檢 (最佳)多點針吸活檢也可以接受　不宜進(jìn)行細(xì)針穿刺適當(dāng)?shù)拿庖弑硇褪炃衅拿庖呓M化　流式細(xì)胞學(xué)檢測細(xì)胞表面標(biāo)志　適當(dāng)時細(xì)胞遺傳學(xué)/FISH檢測遺傳學(xué)異常,FISH =熒

2、光原位雜交 　 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006.,診斷性活檢,初次診斷時，推薦進(jìn)行切除或切取活檢　細(xì)針穿刺 (FNA) 有助于確立淋巴瘤或癌癥的診斷 　排除混合淋巴瘤　提供足夠的組織，進(jìn)行診斷所必需的輔助評估　FNA或空針活檢對診斷復(fù)發(fā)一般是足夠的,臨床可疑的淋巴結(jié),活檢,形態(tài)學(xué)聯(lián)合免疫組化必要

3、時,分子遺傳學(xué)診斷，細(xì)胞遺傳學(xué)/FISH,評估可疑的淋巴結(jié),癌癥 v. 淋巴瘤,FNA聯(lián)合流式細(xì)胞學(xué),可疑的淋巴瘤,癌癥,CLL,可疑的淋巴瘤，陰性或診斷不明的,,,,,,,尋找原發(fā)灶,,,診斷,,,,,分期與治療,,,,,,FISH,治療,,基因表達(dá)譜可以鑒別腫瘤亞型,Staudt LM. N Engl J Med. 2003;348:1777-1785.,患者活檢,mRNA,熒光cDNA,DNA微點陣,掃描的微

4、點陣,bcl6,IRF-4,分層聚類根據(jù)RNA表達(dá)模式對腫瘤進(jìn)行分類,基因表達(dá)譜的分析方法,高,基因表達(dá)水平,低,A.非監(jiān)督的模式識別,B.監(jiān)督模式識別,分層聚類,,基因,腫瘤活檢標(biāo)本,腫瘤活檢標(biāo)本,生存增加,,基因 A,基因 B,腫瘤活檢標(biāo)本,Staudt LM. N Engl J Med. 2003;348:1777-1785.,監(jiān)督聚類 鑒別與特別參數(shù)(如，治愈與非治愈)高度相關(guān)的RNA表達(dá),,,975 個基因,,,6

5、17 個樣本,將來的診斷?,,免疫表型是現(xiàn)代診斷的關(guān)鍵,免疫組化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1 (細(xì)胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式細(xì)胞學(xué)CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD

6、56ZAP70、CD38、CD30,診斷方法,方法,發(fā)現(xiàn),常規(guī)組織學(xué)研究,形態(tài)學(xué)分類,免疫過氧化酶染色,譜系，根據(jù)蛋白表達(dá)確定亞型,流式細(xì)胞學(xué),譜系，對細(xì)胞表面蛋白的主要評估,分子生物學(xué)方法 (Southern blotting、PCR),根據(jù)免疫受體基因和染色體重排確定克隆性,細(xì)胞遺傳學(xué)、FISH、比較基因雜交(CGH),包括易位在內(nèi)的染色體異常,,,,,,,NHL分期,胸、腹部和盆腔CT 　對某些患者進(jìn)行PET檢查 　骨髓活

7、檢對Burkitt’s 淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和HIV相關(guān)的淋巴瘤及某些彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行腦脊液檢查　LDH (乳酸脫氫酶),功能成像用于診斷,反映腫瘤生物學(xué)特征的成像　PET (FDG或其它放射性藥物)67鎵MRI/MR波譜 (1H、32P),Ann Arbor 分期系統(tǒng),I期,累及單一淋巴結(jié)區(qū)或單一淋巴外器官或部位,II期,累及橫隔同側(cè)2個或更多的淋巴結(jié)區(qū)或1個淋巴外器官或部位局部受累,III期,累及橫隔兩側(cè)多個

8、淋巴結(jié)區(qū)伴或不伴有1個淋巴外器官或部位局部受累,IV期,彌漫累及≥1個淋巴外器官或部位，伴或不伴有淋巴受累,修飾字,E (淋巴外擴(kuò)散)X (腫塊 ≥10 cm),,,,,,Lister TA et al. J Clin Oncol. 1989;7:1630-1636.,分類系統(tǒng),Kiel 分類根據(jù)與正常細(xì)胞的關(guān)系　國際工作分類 (IWF)1982年提出根據(jù)預(yù)后和形態(tài)學(xué)　修訂的歐美淋巴瘤分類 (REAL)1994 年提出根

9、據(jù)細(xì)胞起源、形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳特征和臨床特征　世界衛(wèi)生組織 (WHO)1999提出在 REA基礎(chǔ)上更新,Fisher RI. Semin Oncol. 2003;30(2 suppl 4):3-9.Evans LS, Hancock BW. Lancet. 2003;362:139-146.,,,主要NHL亞型的地域變化,,,,,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,DLBCL：診斷和預(yù)后,診斷必查項目：至少需要對一個腫瘤組織的石蠟塊

10、所有切片進(jìn)行血液病理學(xué)檢查。如果認(rèn)為樣本組織不能確診，則需重新活檢。僅憑細(xì)針穿刺(FNA)不宜作為淋巴瘤初始診斷的依據(jù)。但在某些情況下，F(xiàn)NA結(jié)合形態(tài)學(xué)和 流式細(xì)胞學(xué)檢查可以未診斷提供足夠的信息。確診的免疫表型指標(biāo)石蠟切片免疫組化：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、bcl-6、MIB1(Ki-67)、 MUM1 或流式細(xì)胞學(xué)分析的細(xì)胞表面標(biāo)志：kappa/lambda、CD45

11、、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20 某些情況下有助于診斷的項目 進(jìn)一步免疫組化研究以明確淋巴瘤亞型石蠟切片：細(xì)胞周期蛋白D1、kappa/lambda、CD138 分子遺傳學(xué)檢測抗原受體基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc重排 細(xì)胞遺傳學(xué)或FISH檢測t(14;18)、t(3;v)、t(8;14),,BCEL-1,診斷必查項目體格檢查：注意有淋巴結(jié)的區(qū)域，包括Waldeyer’s環(huán)，以及肝臟和脾臟大小

12、體力狀態(tài)B癥狀全血細(xì)胞計數(shù) (CBC)，白細(xì)胞分類，血小板計數(shù)LDH全套代謝指標(biāo)檢查尿酸胸部X線，正側(cè)位片胸部/腹部/盆腔CT一側(cè)或兩側(cè)骨髓活檢(1-2厘米)±骨髓涂片計算國際預(yù)后指數(shù) (IPI)測定射血分?jǐn)?shù)：MUGA掃描(多時閘心室造影檢查) 或超聲心動圖β-2微球蛋白 (2B類)乙型肝炎相關(guān)檢測,在某些情況下有助于診斷的檢查PET掃描 (首選)，在無法做PET時，用67鎵加倍劑量延遲顯像掃描 (

13、二維和SPECT) 代替頸部CT頭顱CT或MRI討論生育問題和精子儲存HIV腰椎穿刺，如大細(xì)胞淋巴瘤累及副鼻竇、睪丸、腦膜旁、眶周、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊柱旁、骨髓，或HIV淋巴瘤,,,BCEL-1,國際預(yù)后指數(shù) (IPI),因素,不良指標(biāo),年齡,>60歲,體力狀態(tài)評分,≥2,LDH,>正常,結(jié)外受累部位,≥2,分期,III-IV,,,危險度分組,存在的危險因素的數(shù)目,5年DFS (%),5年 OS (%),低,0-1

14、,70,73,低/中,2,50,51,高/中,3,49,43,高,4-5,40,26,,,,,,,,,,,,The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.,因素,不良指標(biāo),體力狀態(tài)評分,≥2,LDH,>正常,分期,III-IV,,,危險度分組,存在的危險因素的數(shù)目,5年

15、OS年齡>60 (%),5年OS年齡≤60 (%),低,0,56,83,低/中,1,44,69,高/中,2,37,46,高,3,21,32,,,,,,,,,,,,經(jīng)年齡校正的,經(jīng)年齡校正的IPI (mIPI) (年齡> 70 y),組成部分 年齡 > 70 KPS 正常值上限 結(jié)外受累部位 > 1 III / IV期,Advani, R. et. al, ASH 2006,,,,FFS:OS:

16、,低危 vs 低中?！?p=0.007*p=0.048*,高中危 vs 高危p=0.006*p=0.010*,IPI 與m-IPI：3 年總體生存,標(biāo)準(zhǔn)IPI,經(jīng)校正的-IPI,L,H,HI,LI,L,LI,HI,H,,,I、II期,存在的不良危險因素： LDH升高 II期 年齡>60歲 體力狀態(tài)評分≥2,非巨塊型(<10 cm),RCHOP 6~8周期+局部放療(受累淋巴區(qū)30~40 Gy) (1類),

17、見放療前評估(BCEL-3),分期,誘導(dǎo)治療,,,,,,,,,,BCEL-2,巨塊型(≥10 cm),,RCHOP 6~8周期±局部放療 (30~36 Gy受累淋巴區(qū))（放療2B類）或RCHOP×3周期+局部放療 (30~36 Gy),不存在不良危險因素,RCHOP×3周期+局部放療 (30~36 Gy)或如有放療禁忌，則予RCHOP 6~8周期,注意預(yù)防腫瘤溶解綜合征,,,,,,,,,

18、,,,,利妥昔單抗治療早期DLBCL,一些人提問 (合理的)：R-CHOP治療早期疾病的數(shù)據(jù)是什么　短程R-CHOP+IFRT (受累區(qū)域放射治療) 的SWOG 0014初步研究 　根據(jù)晚期疾病的結(jié)果，已達(dá)成共識，在CHOP中加用利妥昔單抗是對已公布數(shù)據(jù)的合理延伸,CHOP聯(lián)合放療治療早期DLBCL,Glick J et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1995:391.Miller TP et al. N

19、 Engl J Med. 1998;339:21-26.Horning S et al. Blood. 2001;98:724a. Abstract 3023.Fillet G et al. Blood. 2002;100:92a. Abstract.,ECOG 試驗(Glick J 等；Horning S 等),I期巨塊型和II期 　CHOP (6-8個周期) 達(dá)完全緩解的患者，接受放射治療(RT) vs CHOP治療　10

20、年時， CHOP-RT組的 DFS (無病生存) 和TTP (至進(jìn)展時間) 更佳，但兩治療組的疾病特異性生存率均為 81%,SWOG 試驗(Miller TP等),I 和II期，非巨塊型CHOP (3 個周期) + RT vs CHOP (8 個周期)9年時， CHOP-RT組的 DFS and TTP更佳 ，且毒性更低，但OS (總體生存) 相似,GELA 試驗(Fillet G等),老年，IPI = 0CHOP (4 個

21、周期) + RT vs CHOPCR、5年EFS或5年OS均無改善,,,,SWOG 0014：R-CHOP-RT 治療組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變,經(jīng)分期校正的IPI年齡≥60歲 分期：非巨塊型 II、II ELDH>正常體力狀態(tài)評分≥2,與 IPI的區(qū)別無CS I/II與III/IV無無結(jié)外受累部位≥2被刪除,SWOG 8736：根據(jù)分期校正IPI統(tǒng)計的總生存,0,3,6,9,12,登記后年數(shù),0,3,6,

22、9,12,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0 危險因素,1 或更多危險因素,N,121,280,死亡,14,117,5,-,年的,估計值,94%,71%,0,1,N,121,280,14,117,5,-,,94%,71%,20,40,60,80,100,20,40,60,80,100,百分率,0,無進(jìn)展生存SWOG-0014,登記后年數(shù),風(fēng)險例數(shù) 復(fù)發(fā)或死亡 2年估計值S001

23、4 62 694%,SWOG 0014：組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：與歷史資料比較,SWOG 0014：組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變結(jié)論,CHOP (3) + 放療中加入利妥昔單抗改善最初2年的預(yù)后　降低復(fù)發(fā)　降低死亡　不增加毒性　值得進(jìn)一步研究,I、II期：放療前評估，復(fù)查所有陽性結(jié)果。如果PET/鎵掃描陽性，再次活檢,完全緩解或Cru (未證實的CR),部分緩解,未緩解或疾病進(jìn)展,完成既定療

24、程,完成高劑量放療 (40~45 Gy)或自體干細(xì)胞移植或臨床試驗 (可包括異基因干細(xì)胞移植),見復(fù)發(fā)后進(jìn)一步治療(BCEL-5)或?qū)Σ贿m宜化療的患者進(jìn)行放療,放療前評估,后續(xù)治療,,,,,,,,,,,,BCEL-3,,,,,,,,DLBCL：晚期,III、IV期＋年齡校正(aa) IPI,低/低-中危(aa IPI 0-1),見中期再次分期(BCEL-4),分期,誘導(dǎo)治療,,,,,,,BCEL-2,中-高/高危

25、(aa IPI≥2),,RCHOP 6~8周期 (1類),臨床試驗(首選) 或RCHOP 6~8周期(1類),注意預(yù)防腫瘤溶解綜合征,,,,,,,推薦的治療方案（按英文字母順序）一線治療方案　利妥昔單抗+CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、 強(qiáng)的松）（1類）劑量密集RCHOP14 方案（2B類）利妥昔單抗+EPOCH（依托泊苷、強(qiáng)的松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素）（2B類）一線鞏固治療大劑量化療聯(lián)合自

26、體干細(xì)胞補(bǔ)救（2B類）,BCEL-B,DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療,R-CHOP-21是DLBCL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療?。瓕τ谀挲g60歲以上的患者，該結(jié)論基于三個隨機(jī)試驗：GELA、ECOG/CALGB 4494、HOVON ?。瓕τ谀挲g60歲以下的患者，該結(jié)論基于MINT試驗并用于低危的患者?。瓫]有隨機(jī)研究支持R-CHOP-21作為標(biāo)準(zhǔn)治療用于<60歲的高危的患者,,,,,Coiffier et al. ASCO 2007. Abstr

27、act 8009.,CHOP±利妥昔單抗治療DLBCL (GELA 試驗),改進(jìn)傳統(tǒng)治療的方法,備選的劑量方案以克服耐藥增加劑量密度CHOP-14±利妥昔單抗增加劑量的序貫治療,靜脈持續(xù)輸注：DA-EPOCH-R,假說,靜脈持續(xù)輸注可以克服增殖的不良影響利妥昔單抗可以克服活化B細(xì)胞 (ABC) 表型腫瘤的相對耐藥,Wilson, ASH 2006,Wilson, ASH 2006,DA-EPOCH-R：

28、結(jié)果,Wilson, ASH 2006,劑量密集治療：CHOP-14±R,對DLBCL患者進(jìn)行化療 (德國研究),Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.,隨機(jī)分組,CHOP-21q3w × 6 (n=176),CHOP-14q2w × 6 (n=172),評估,,,年輕患者，低和低中危DLBCL (N=710),,CHOEP-21q3w 

29、15; 6 (n=185),CHOEP-14q2w × 6 (n=177),,,,,,,老年、初治，DLBCL 患者(N=689),,年輕DLBCL患者的化療 (德國研究)：EFS,Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.,EFS,OS,,老年DLBCL患者的化療 (德國研究)：EFS,Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:634.,月,EFS,OS,

30、年輕DLBCL患者CHOP vs CHOEP (德國研究)： 總結(jié),在CHOP方案中加入依托泊苷，CR率更佳： 87.6% 對 79.4%；P=0.003在CHOP方案中加入依托泊苷，5年EFS率更佳：69.2% 對 57.6%；P=0.004治療間期從21天減為14天，OS提高；P=0.05,Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.,老年DLBCL患者化療 (德國研究) ：總結(jié),在這群患

31、者中，在CHOP方案中加入依托泊苷，緩解率、EFS或OS沒有提高在接受CHOP方案治療的患者中，治療間期從21天減為14天，CR、EFS (P=0.003) 和OS (P<0.001) 提高,Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:634.,6 x CHOP-14+ 30-40 Gy (腫塊，結(jié)外),隨機(jī)2x2析因設(shè)計,8 x CHOP-14+ 30-40 Gy (腫塊，結(jié)外),8 x

32、CHOP-14+ 36 Gy (腫塊，結(jié)外)+ 8 x利妥昔單抗,6 x CHOP-14+ 36 Gy (腫塊，結(jié)外)+ 8 x利妥昔單抗,CD20+ DLBCLI-IV期61 至 80歲,RICOVER-60,數(shù)據(jù)由 Pfreundschuh提供,,RICOVER-60：結(jié)果,即使是CHOP14天方案，利妥昔單抗也改善了預(yù)后R-CHOP-14 周期較R-CHOP-14 8周期有顯著的OS獲益，可能與患者的遲發(fā)毒性反應(yīng)有關(guān)

33、,EFS,OS,數(shù)據(jù)已經(jīng) Pfreundschuh允許,CHOP-14±R：結(jié)論,對年輕和老年患者，縮短治療間隔均改善了OS加入利妥昔單抗進(jìn)一步改善了老年患者的預(yù)后 (年輕患者未評估)對老年患者予R-CHOP-14方案治療時，治療6周期的OS優(yōu)于8周期繼發(fā)于非淋巴瘤死亡R-CHOP-14不能克服IPI (國際預(yù)后指數(shù)),根據(jù)疾病風(fēng)險調(diào)整的序貫治療：MSKCC 01-142,,MSKCC 01-142：DLBCL：根據(jù)疾

34、病風(fēng)險調(diào)整治療CS IIX、III或IV期疾病，經(jīng)年齡校正的IPI 1、2或3個危險因素，適合移植,前瞻性的，活檢對照判定 “陽性PET”治療間期2周第4周期后10-14天行PET檢查　根據(jù)活檢、而不是PET調(diào)整治療　除了睪丸病變， 不允許放療有aaHR、副鼻竇、睪丸、骨髓受累時，鞘內(nèi)注射甲氨喋呤,R-C1000HOuncappedP-14 x 4,,,,再次活檢,ICE X 2RICE x 1然后進(jìn)

35、行 HDT/ASCT,ICE X 3以后進(jìn)行觀察,PET,+,-,活檢 -,,活檢 +,,,,,MSKCC 01-142：結(jié)果,無進(jìn)展生存,總生存,結(jié)果總結(jié),1GELA 試驗數(shù)據(jù)，其余一些研究也支持該數(shù)據(jù)　2予潑尼松和長春新堿預(yù)處理，排除預(yù)后差的患者　3Ki67 > 80% 的PFS 仍為 ~60%,預(yù)后改善,一些方法似乎能改善預(yù)后，但需要在隨機(jī)試驗中證實：正在進(jìn)行的：GELA：R-CHOP-21與R-CHOP-14

36、CALGB：R-CHOP-21與DA-EPOCH-R需要被評估的：R-CHOP-14?ICE 與R-CHOP-14 (或R-CHOP-21)能優(yōu)化常規(guī)治療從而改善DLBCL患者的預(yù)后嗎?,是！雖然需要做更多的工作來證實這點!,在治療結(jié)束時復(fù)查所有陽性結(jié)果。如果PET陽性，強(qiáng)烈建議在進(jìn)一步治療前再次活檢,每3個月隨訪1次，直至24個月，之后每6個月1次，連續(xù)36個月,治療結(jié)束時再次分期,初始療效(在誘導(dǎo)化療結(jié)束后),,,,,,

37、,,,,,,BCEl-3,完全緩解,部分緩解,未緩解或疾病進(jìn)展,復(fù)發(fā)，見進(jìn)一步治療(BCEL-5),,,III、IV期：在3~4周期后，復(fù)查所有陽性結(jié)果。如果PET陽性，在某些特定情況下需要再次活檢,繼續(xù)RCHOP方案直至達(dá)6~8周期,中期再次分期,后續(xù)治療,,,,,,,,,,BCEL-4,完全緩解或CRu (未證實的CR),部分緩解,未緩解或疾病進(jìn)展,繼續(xù)RCHOP方案直至達(dá)6~8周期或臨床試驗,,見復(fù)發(fā)后進(jìn)一步

38、治療(BCEL-5)或?qū)Σ贿m宜化療的患者進(jìn)行放療,,,,,,,,,在治療結(jié)束時復(fù)查所有陽性結(jié)果。如果PET陽性，強(qiáng)烈建議在進(jìn)一步治療前再次活檢,每3個月隨訪1次，直至24個月，之后每6個月1次，連續(xù)36個月,治療結(jié)束時再次分期,初始療效(在誘導(dǎo)化療結(jié)束后),,,,,,,,,,,,BCEL-4,完全緩解,部分緩解,未緩解或疾病進(jìn)展,如果復(fù)發(fā)，見進(jìn)一步治療(BCEL-5),,,FDG-PET 在淋巴瘤評估中的可能作用?,分期

39、評估殘留腫塊療效評估治療結(jié)束中期PET用于隨訪鑒別惰性和侵襲性NHL,FDG-PET 用于淋巴瘤：建議,分期有限的分期上調(diào)　如果準(zhǔn)備評估療效，基線時的PET是有價值的　大概限于可治愈的疾?。篋LBCL、HL (霍奇金淋巴瘤)在早期HL、DLBCL、FL (濾泡性淋巴瘤)、MZL (邊緣區(qū)淋巴瘤)中，有利于排除全身性疾病評估殘留腫塊　治療結(jié)束時，PET掃描陽性與DFS (無病生存) 差相關(guān)　由于存在假陽性，活檢對

40、于強(qiáng)烈的治療干預(yù)是必須的,FDG-PET 用于淋巴瘤：建議,療效評估如果診斷性CT是正常的，則其作用有限　已提出在侵襲性NHL和HL中作為修訂后的療效標(biāo)準(zhǔn)的一部分　預(yù)后的中期評估　研究性的假陽性率高PET 用于隨訪資料有限　沒有經(jīng)證實的生存優(yōu)勢　可能對一些病變部位罕見的患者有益　鑒別惰性和侵襲性NHL　SUV (標(biāo)準(zhǔn)攝取值) 截點高于13有高度特異性，但不是非常敏感 　用于指導(dǎo)對最可疑的部位進(jìn)行活檢，而不是僅根據(jù)

41、SUV進(jìn)行治療,外周T細(xì)胞淋巴瘤,診斷必查項目 至少需要對一個腫瘤組織的石蠟塊的所有切片進(jìn)行血液病理學(xué)檢查。如果樣本組織不能確診，需重新活檢。僅憑腫塊細(xì)針穿刺 (FNA) 不足以做出外周T細(xì)胞淋巴瘤的初始診斷。確診的免疫表型指標(biāo)石蠟切片：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD10、bcl-6、bcl-2、MIBI(Ki-67)、CD5、CD30、CD2、CD4、CD6、CD7、CD56、CD2

42、1、CD23、EBER、ALK-1或流式細(xì)胞學(xué)分析的細(xì)胞表面標(biāo)志κ/λ、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20、CD30、CD4、CD8、CD7、CD2分子遺傳學(xué)分析檢測抗原受體基因重排及其變異及t2;5變異,在某些情況下有助于診斷的檢查進(jìn)一步免疫組化研究以明確淋巴瘤亞型細(xì)胞遺傳學(xué)或FISH,,,TCEL-1,T細(xì)胞淋巴瘤WHO分類,白血病為主型/播散型

43、 　前T細(xì)胞白血病T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病　NK/T細(xì)胞白血病/淋巴瘤成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤淋巴結(jié)為主型血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤間變大細(xì)胞淋巴瘤　外周T細(xì)胞淋巴瘤 (未特異型),結(jié)外為主型蕈樣霉菌病Sezary 綜合征原發(fā)皮膚CD30+ 疾病間變大細(xì)胞淋巴瘤　淋巴瘤樣丘疹病　皮下脂膜炎樣 T細(xì)胞淋巴瘤NK/T細(xì)胞淋巴瘤－鼻型 　腸

44、病型腸內(nèi)淋巴瘤 　肝脾T細(xì)胞淋巴瘤,前體T/NK細(xì)胞腫瘤前T 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤母細(xì)胞性NK 細(xì)胞淋巴瘤,外周T/NK細(xì)胞腫瘤,檢查必查項目 體格檢查：注意有淋巴結(jié)的區(qū)域，包括Waldeyer’s環(huán)、肝臟和脾臟的大小、皮疹及鼻咽部的情況體力狀態(tài)B癥狀全血細(xì)胞計

45、數(shù) (CBC)，白細(xì)胞分類，血小板計數(shù)骨髓活檢LDH全套代謝指標(biāo)檢查尿酸胸/腹/盆腔CT計算國際預(yù)后指數(shù) (IPI)確定射血分?jǐn)?shù)：MUGA掃描或超聲心動圖,在某些情況下有用的檢查PET掃描頸部CT皮膚活檢肝臟活檢內(nèi)鏡檢查討論生育問題HIV,,,,AILT,類固醇單藥治療1 mg/kg,,PTCL NOS ALCL,,,,,,7~10天無效，見TCEL-2,見誘導(dǎo)治療TCEL-2,,TCEL-1,,Vos

46、e, Weisenburger, et al, International T-cell Classification Project,一致的不良預(yù)后結(jié)果 （主要為以CHOP為基礎(chǔ)的治療）,ALCL：間變性大細(xì)胞淋巴瘤AITL：血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤；PTCL：外周T細(xì)胞淋巴瘤；ATLL:　成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤；EATCL：腸病型T細(xì)胞淋巴瘤,Vose, Weisenburger, et al, Internation

47、al T-cell Classification Project,原發(fā)于皮膚的間變大細(xì)胞淋巴瘤：總生存和無失敗生存,Vose, Weisenburger, et al, International T-cell Classification Project,間變大細(xì)胞淋巴瘤，ALK+：總生存和無失敗生存,III、IV期＋年齡校正的IPI,臨床試驗 (首選)或高強(qiáng)度化療6~8周,在治療結(jié)束時，復(fù)查既往所有陽性結(jié)果。如PET陽性，

48、考慮再次活檢,觀察或考慮大劑量化療＋干細(xì)胞移植,分期,誘導(dǎo)治療,,,,,,,,,,TCEL-2,,完全緩解,部分緩解,未緩解或疾病進(jìn)展,,,ALCLALK-1陽性,,觀察,ALCL ALK-1 陰性 PTCL NOS AILT,,,復(fù)發(fā)，見進(jìn)一步治療(TCEL-4),,,,,,,,,,,,,T細(xì)胞淋巴瘤自體干細(xì)胞移植,研究,類型,診斷,狀態(tài),F/U,OS (月),EFS (月),Blystad 等,自

49、體,ALCL=14PTCL=20,CR/敏感,36,58,48,Rodriguez, MDACC,自體,ALCL=7PTCL=20,CR/敏感,43,39,32,Jantunen 等芬蘭,自體,ALCL=14PTCL=14,CR/PR1=18,24,54,46,Kewalramani 等， MSKCC,自體,PTCL=18,14例復(fù)發(fā)7例難治,36,33,22,GELl-TAMO,自體,PTCL=35,31 PR, 4 NR

50、,34,51,43,Corradini 等,自體,PTCL=20,17 up front, 3 例復(fù)發(fā),41,40,38,Corradini 等,異基因,PTCL=13,13例第1次可第2次復(fù)發(fā),31,76,67,,,,,,,,,,,,,,,,,,Francine Foss 醫(yī)生提供,自體干細(xì)胞移植一線治療PTCL的局限性,54例可評估的患者，中位年齡50歲 　81%為III/IV期方案CHOP x 4-6、DexaBEAM 或

51、 ESHAP→PBSC采集→CyTBI (環(huán)磷酰胺－全身照射)結(jié)果39%由于疾病進(jìn)展未能行移植 　67%在10個月時完全緩解 　27%移植后疾病進(jìn)展,Reimer et al, Germany, Lugano 2005, abstract 904,,CHOP：環(huán)磷酰胺，多柔比星，長春新堿，強(qiáng)的松； DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法侖；ESHAP：依托泊苷，甲基強(qiáng)的松龍，阿糖胞苷，順鉑,超越CHO

52、P,找出該方案何時完全不起作用　初治T細(xì)胞淋巴瘤前瞻性試驗　2006年7月芝加哥會議　異基因/自體移植的作用　其他化療環(huán)磷酰胺－噴司他?。P(guān)閉吉西他濱PEGSGDP（吉西他濱、地塞米松、順鉑）大劑量CVAD標(biāo)準(zhǔn)+ 生物治療地尼白介素-白喉毒素-CHOP－正在進(jìn)行中阿侖單抗-CHOP-4阿侖單抗-ESHAP/DHAP-2阿侖單抗-氟達(dá)拉濱貝伐單抗- CHOP硼替佐米硼替佐米-CHOP硼替佐米-ACVB

53、P,CVAD:環(huán)磷酰胺, 長春新堿,多柔比星, 地塞米松 ；ESHAP:依托泊苷，甲基強(qiáng)的松龍，阿糖胞苷，順鉑;DHAP：地塞米松，順鉑，阿糖胞苷；CHOP: 環(huán)磷酰胺，多柔比星，長春新堿，強(qiáng)的松；ACVBP：多柔比星，環(huán)磷酰胺，長春新堿，博來霉素，強(qiáng)的松。,T細(xì)胞淋巴瘤新藥,核苷類似物　噴司他丁　吉西他濱　奈拉濱　氯法他濱　Fodosine 類視黃醇　組蛋白脫乙?；敢种苿AHA、Depsipeptide

54、蛋白酶體抑制劑　硼替佐米　其余藥物　Pralatrexate環(huán)孢菌素A疫苗,許多膜相關(guān)靶點　IL2 受體-地尼白介素-白喉毒素CD 4CD 2CD 30（3個不同的分子）CD 52-阿侖單抗　趨化因子受體　其它…,SAHA：辛二酰苯胺異羥肟酸,C - N - C - CH2 - CH2 - COO-,,1,4,5,8,9,,=,,,,,H,H,COO-,O,,,,,HC,,,H,H,,,,,,,N,N,,,,,,

55、,N,N,H2N,,CH,H3C,,,H,10,,,NH 2,,Pralatrexate (PDX),,H C – CH2,C - N - C - CH2 - CH2 - COO-,,1,4,5,8,9,,=,,,,,H,H,COO-,O,,,,,N,,,H,H,,,,,,,N,N,,,,,,,N,N,H2N,,CH2,H3C,,,H,10,,NH 2,,甲氨喋呤,,,,,,,質(zhì)膜,,,溶酶體,,,cysteine,cystei

56、ne,半胱氨酸,cysteine,PDX,PDX(和天然葉酸鹽),,,PDX,FPGS,ATP + MgCl2,PDX(G)n,PDX,,,FPGH+ SH,Gn,,,,,,,,?,,ATP,ADP,腫瘤細(xì)胞,RFC-1,cMOAT/MRPATPase,PDX(G)n,三甲喋呤,,與甲氨喋呤相比　PDX能更有效地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞 (RFC-1) 且更易于停留 (FPGS),FPGS：多聚谷氨酸合成酶；cMOAT/MRP：多特異

57、性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運蛋白/多藥耐藥相關(guān)蛋白,Pralatrexate 2期：中期更新,I/II期：T細(xì)胞淋巴瘤：11例可評估的患者 (3例不可評估， 4例太早)，8例 CR，沒有 PR，3例POD；總有效率72%,Pralatrexate國際多中心試驗,總有效率 (CR + PR) 為主要終點　目前狀況：美國16家，加拿大 2家，歐洲5家 (最終可能35家)已獲得孤兒藥 (Orphan Drug) 資格。特殊評估方案(SPA)Pra

58、latrexate + 吉西他濱正在進(jìn)行I期研究,組蛋白脫乙酰基酶(HDAC) 抑制劑,,摘自Nat Rev Cancer 1, 194, 2001,組蛋白構(gòu)成DNA,HDACs改變腫瘤中調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá),細(xì)胞周期蛋白 A、E、D1、D2、p21、p53 Bcl-2、CD95 GATA-2、

59、c-Myc、RAR-α和β Erb 1 & 2、VEGF、IL-6R、PKCd,細(xì)胞周期凋亡轉(zhuǎn)錄因子血管生成，微血管密度 (MVD),De Ruijer AJ. Biochem J. 2003: 370, 737-749,Depsipeptide (FK228),III類HDACs抑制劑 (體外 IC50~nM)體外增殖阻斷效應(yīng)　體內(nèi)腫瘤生長抑制效應(yīng)　臨

60、床前數(shù)據(jù)：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、 P388耐藥白血病細(xì)胞　心臟毒性－猝死,1. De Ruijter AJM et al. Biochem J. 2003;370:373-749.2. Yu X et al. J Nat Can Inst. 2002;94:504-513.3. Marshall JL et al. J Exp Ther Oncol. 2002;2:325-332.4. Aron JL. Blood.

61、2003;102:652-658.,Piekarz R, et al. Oral Presentation ASH 2005 Annual Meeting,外周T細(xì)胞淋巴瘤 (PTCL) 患者特征：n=26,Piekarz R, et al. Oral Presentation ASH 2005 Annual Meeting,PTCL中Depsipeptide的療效：n=26,復(fù)發(fā)或難治性外周或皮膚T細(xì)胞淋巴瘤HDACI Belin

62、ostat (PXD101) II期試驗,Advani et. al. ASH 2007, Abstract # 3453,療效持續(xù)時間，CTCL = 中位17周 　PTCL= 18+、21+ 周,Belinostat在21天療程中的第1-5天每天1次以1000 mg/m2 的劑量輸注30分鐘,各級惡心(66%) 和疲乏(47%) 常見　1 例死亡：室顫,HDAC抑制劑,惡性腫瘤HDAC活性增高，導(dǎo)致 　腫瘤抑制基因表達(dá)減少，細(xì)

63、胞增殖失調(diào)，細(xì)胞存活時間延長　HDAC抑制劑表現(xiàn)出多重抗腫瘤效應(yīng) 　誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤抑制基因　選擇性腫瘤細(xì)胞凋亡　SAHA對皮膚T細(xì)胞淋巴瘤有臨床活性，需要進(jìn)一步的研究。,地尼白介素－白喉毒素連接物(Denileukin Diftitox),地尼白介素－白喉毒素的有效性和安全性CD25+皮膚T細(xì)胞淋巴瘤 (CTCL) III期、雙盲、安慰劑對照研究,Negro-Vilar et al, ASCO 2007, Abstract 8

64、026,,,CTCL患者,隨機(jī)分組,L4389-11 研究(n = 144),,,L4389-14 研究(n = 92),,,,地尼白介素-白喉毒素9 µg/kg/day,地尼白介素-白喉毒素18 µg/kg/day,安慰劑,CD25+,CD25–,疾病進(jìn)展,,,,,,復(fù)發(fā)或疾病穩(wěn)定,,,地尼白介素-白喉毒素 18 mg/kg/d ，8個周期,,,地尼白介素－白喉毒素療效：CD25+ CTCL