ll抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活

1、抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥,,膽堿酯酶,膽堿酯酶可分為 真性膽堿酯酶也稱為乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AchE)，主要存在于膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細(xì)胞和體內(nèi)其它組織內(nèi)，是體內(nèi)乙酰膽堿迅速水解所必需的酶。假性膽堿酯酶對乙酰膽堿的作用較弱，可水解其它膽堿酯類，如琥珀膽堿。主要存在于血漿、肝、腎、腸及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中。,,,乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及活性位點,AchE結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其基本單位為四聚體，每一個亞單

2、位均含有一個活性中心?；钚灾行挠袃蓚€能與Ach結(jié)合的部位，即帶負(fù)電荷的陰離子部位和酯解部位。陰離子部位可能是由谷氨酸殘基上的羥基構(gòu)成。酯解部位含有一個由絲氨酸殘基的羥基構(gòu)成的酸性作用位點和一個由組氨酸殘基上的咪唑基構(gòu)成的堿性作用位點，二者通過氫鍵結(jié)合，增強了絲氨酸羥基的親核活性，使之易于與乙酰膽堿結(jié)合。,,,乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,酶的陰離子部位通過靜電引力與Ach分子中的季銨陽離子頭部結(jié)合，同時酶的酯解部位的絲氨酸的羥基與乙酰

3、膽堿分子的羰基以共價鍵形式結(jié)合，形成Ach-AchE復(fù)合物。Ach的酯鍵斷裂，生成膽堿和乙酰化膽堿酯酶。乙酰化膽堿酯酶迅速水解，分離出乙酸，酶的活性恢復(fù)。,,,抗膽堿酯酶藥,抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，表現(xiàn)出M和N樣作用。根據(jù)抗膽堿酯酶藥與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢，可將其分為兩類：易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機磷酸酯類）,,,新斯的明（neo

4、stigmine）是一種季胺類化合物,,,不易透過血腦屏障不易透過角膜,新斯的明可與乙酰膽堿競爭與乙酰膽堿酯酶的結(jié)合，從而抑制了乙酰膽堿酯酶的活性，使乙酰膽堿破壞減少，突觸間隙中的乙酰膽堿積聚，表現(xiàn)出M和N樣的作用。新斯的明與酶結(jié)合后形成的氨甲?；憠A酯酶水解較慢，故對酶的抑制作用較持久，恢復(fù)也較慢。,【藥理作用】,新斯的明對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱，對胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強。該藥物除抑制膽堿酯酶外，還

5、能直接激動骨骼肌運動終板上的N2受體以及促進運動神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，所以對骨骼肌的興奮作用最強。,,,主要作用和用途,興奮骨骼肌作用強. 主要用于重癥肌無力癥，過量可引起"膽堿能危象"興奮平滑肌作用強, 尤其胃腸和膀胱平滑肌, 用于術(shù)后腹氣脹和尿潴留 引起心率減慢, 傳導(dǎo)減慢. 用于陣發(fā)性室上性心動過速治療筒箭毒堿中毒禁用于支氣管哮喘和機械性腸梗阻、心絞痛和尿路梗阻的病人.,,,毒扁豆堿（physosyig

6、mine，依色林，eserine）系叔胺 類藥物 ●易通過血腦屏障 ●對眼的作用強 ●毒性大，小劑量興奮中樞，大劑量抑制中樞 ●主要用于青光眼和中藥麻醉的催醒劑。 ●抗膽堿藥中毒解救：阿托品,,,加蘭他敏（galanthamine）,可逆抑制膽堿酯酶直接激動N受體，調(diào)節(jié)中樞N受體構(gòu)象，Ach作用增強用于阿爾茲海默病，改善記憶學(xué)習(xí)功能,,,卡巴拉?。?可逆抑制AchE, BuChE, 改

7、善癡呆吡啶斯的明： 同新斯的明，起效慢，作用弱，長，副作用少，用于重癥肌無力，術(shù)后腹氣脹，尿潴留依酚氯銨：超短時抗AChE藥，對骨骼肌作用強，用于肌無力危象和膽堿能危象鑒別診斷安貝氯銨：同新斯的明，作用久，用于不能耐受新斯的明和吡啶斯的明的重癥肌無力。石杉堿甲：易進入中樞，促進記憶，用于阿爾茲海默病和單純記憶障礙他克林：第一個被批準(zhǔn)的中樞AChE抑制藥，改善認(rèn)知，用于阿爾茲海默病，肝毒性常見。,,,難逆性抗膽堿酯酶藥

8、—有機磷酸酯類,,式中R和R’多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等；Y一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或鹵素。,,,有機磷農(nóng)藥屬有機磷酸酯或硫代磷酸酯類化合物，多呈油性或結(jié)晶狀，色澤由淡黃色至棕色，稍有揮發(fā)性，且有蒜味。 殺蟲劑，除草劑，戰(zhàn)爭毒劑,毒 物 種 類,有機磷農(nóng)藥按其用途分為有機磷殺蟲劑、除草劑、殺菌劑，大部分為有機磷殺蟲劑。按 其毒性程度分類： 劇毒：對硫磷（1605） 內(nèi)吸磷

9、 （ LD 50） （1059）甲拌磷、氧化樂果。 高毒：敵敵畏 中毒：樂果、敵百蟲。 低毒：馬拉硫磷。,,,毒物的體內(nèi)過程,毒物進

10、入人體的途徑：主要經(jīng)過消化道，呼吸道，皮膚粘膜三條途徑毒物的代謝：肝臟內(nèi)濃度最高，在肝中轉(zhuǎn)化為磷氧雙鍵，對AchE抑制作用更強毒物的排泄：24小時經(jīng)腎臟排出，48小時完 全 排出體外,,,中毒機制,主要毒理作用：抑制神經(jīng)系統(tǒng)膽堿酯酶活性，使 乙酰膽堿堆積。 水 解 正常

11、生理狀態(tài)下：乙酰膽堿 乙酸 + 膽堿 膽堿酯酶 有機磷農(nóng)藥 + 磷酰化膽堿酯酶 無法分解乙 酰膽堿，導(dǎo)致乙酰膽堿在突觸間隙堆積。磷?；憠A酯酶烷基/烷氧基斷

12、裂，生成單烷基磷?；憠A酯酶/單烷氧基磷?；憠A酯酶，酶活性極難復(fù)活。,,,,,,有機磷酸酯類的毒理,急性毒性：輕癥——M樣癥狀為主：眼、腺體、呼吸系統(tǒng)、胃腸道、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)。中度中毒——M樣+N樣癥狀；N樣癥狀有肌束顫動等。重度中毒——M樣+N樣+CNS癥狀；CNS由興奮到抑制直至昏迷。慢性中毒：主要癥狀有神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗等。

13、 煙堿樣癥狀,,,臨床表現(xiàn),毒蕈堿（M)樣癥狀：腺體分泌增加，平滑肌收縮 ，括約肌松弛 表現(xiàn)：1.多汗，流涎，流淚，流涕，多痰，肺部 濕啰音 2.胸悶，氣 短，呼吸困難，瞳孔縮小

14、，惡 心，嘔吐，腹痛，腹瀉 3.視力模糊， 尿、便失禁。煙堿（N）樣癥狀：交感神經(jīng)興奮，腎上腺髓質(zhì)分泌。 表現(xiàn)：為皮膚蒼白，心率加快，血壓高， 骨骼肌神經(jīng)----肌肉接頭 阻斷 ，表現(xiàn) 為肌顫，肌無力，肌麻痹，呼吸肌麻中樞神經(jīng)

15、系統(tǒng)癥狀：輕者頭暈，頭痛，情緒不穩(wěn)； 重者抽搐昏迷， 嚴(yán)重者呼吸、循環(huán)麻痹，導(dǎo)致呼吸衰 竭。 中樞抑制而死亡。,,,急性膽堿能危象的程度分級,① 輕度中毒：頭暈，頭痛，惡心，嘔吐，出汗，胸悶，視力模 糊，無力等，瞳孔可能縮小。 全血膽堿酯酶活力下降到正常值的70--50%。

16、② 中度中毒：除上述以外，肌束震顫，瞳孔縮小，輕度的呼吸 困難，大汗，流涎，腹痛，腹瀉，步態(tài)蹣跚，神 志清楚或模糊，血壓可以升高。 全血膽堿酯酶活力下降到正常值的50—30%。 ③ 重度中毒：除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔針尖大小， 肺水腫，全身肌束震顫，大小便失禁，呼

17、吸衰竭。 全血膽堿酯酶活力下降到正常值的30%以下。,,,其他表現(xiàn),中間綜合征：發(fā)生于中毒后24—96h或2—7d，在膽堿能危象 和遲發(fā)性神經(jīng)病之間，故稱中間綜合征。 主要表現(xiàn)以肌無力為突出，涉及頸肌，肢體近 端肌，顱神經(jīng)Ⅲ-- Ⅶ和Ⅹ所支配的肌肉，重 者累及呼吸肌。 表現(xiàn)為：抬頭困難，眼瞼下垂

18、，睜眼困難，復(fù)視，顏面 肌咀嚼肌無力，聲音嘶啞，吞咽困難，呼吸肌 麻痹，進行性缺氧致意識障礙，昏迷以致死亡遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)?。河袡C磷遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病常在急性中毒恢復(fù)后1—2w開始發(fā)病。 首先累及感覺神經(jīng)， 逐漸發(fā)展至運動N。 趾端發(fā)麻、疼痛 腳不能著地，手不能觸物

19、 2w 后 延緩性麻痹足/腕下垂。,,,,,,中毒后反跳：某些有機磷農(nóng)藥如：樂果和馬拉硫磷口服中 毒，經(jīng)急救后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，可在數(shù)日至一 周后突然急劇惡化，重新出現(xiàn)有機磷急性中 毒的癥狀，甚至發(fā)生肺水腫和突然死亡。 與殘留在皮膚、毛發(fā)和胃腸道有機磷農(nóng)藥重 新吸收或解毒停藥 過早所致。,其他

20、表現(xiàn),,,輔助檢查,（1）全血膽堿酯酶活性測定。 （2）毒物檢測。 （3）尿中有機磷代謝產(chǎn)物測定。,,,診 斷,有機磷農(nóng)藥接觸史或口服史。 典型的臨床表現(xiàn)：毒蕈堿樣癥狀，煙堿樣癥狀，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，

21、 肌束震顫為特異性，四肢內(nèi)側(cè)、頸部和胸部較易觀察。 陽性的實驗室檢查結(jié)果。,,,中毒救治,原則：首先處理危極生命的情況，維持呼吸， 保證呼吸道通暢，予氣管插管，人工呼 吸機輔助通氣，維持血壓。,,,中毒救治,.1. 清洗： ① 脫去污染衣物，以肥皂水或清水沖洗體表，甲床縫隙，毛 發(fā)。 ② 經(jīng)口中毒者應(yīng)選用胃管反復(fù)洗胃，持續(xù)引流，由于有機磷中毒

22、存在胃—血—胃及肝腸循環(huán)，應(yīng)小量反復(fù)徹底洗胃，至洗出液澄清，無味為止，洗胃液總量 10L左右，洗胃后，可予持續(xù)胃腸減壓，通過負(fù)壓吸引胃內(nèi)容物，減少毒物吸收。 ③ 洗胃液選用清水 3-5%NB ,1:5000高錳酸鉀溶液，對硫磷,馬拉硫磷禁用氧化劑，敵百蟲禁用堿性溶液。2.解毒治療 膽堿酯酶復(fù)活藥：碘解磷定和氯磷定 ●阿托品用藥物置換作用，使整個磷?；撀洌謴?fù)酶活性，是治療有機磷農(nóng)藥

23、中毒的根本措施。,,,,,膽堿酯酶復(fù)活藥一類能使已被有機磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用的有：碘解磷定氯解磷定對恢復(fù)膽堿酯酶活性，對抗肌顫，肌無力，肌麻痹有效，應(yīng)早期應(yīng)用，在形成“老化酶”之前使用。,,,藥理作用：1、直接與體內(nèi)游離的有機磷酸酯結(jié)合. 生成無毒的磷酰化解磷定排出體外，使磷?；疌hE游離，恢復(fù)活性。2、與游離的有機磷酸酯結(jié)合，阻止它們繼續(xù)抑制ChE。與ChE結(jié)合，減少有機磷酸酯與Ch

24、E結(jié)合。 對體內(nèi)已積聚的ACh所產(chǎn)生M的樣表現(xiàn)無對抗作用 迅速解除骨骼肌震顫癥狀. 該藥T1/2=1小時，故應(yīng)每小時反復(fù)給藥。氯磷定作用與碘解磷定相似，但副作用較小。,膽堿酯酶復(fù)活藥：,,,碘解磷定,阿托品 對抗M受體過度興奮所產(chǎn)生的癥狀 不能對抗骨骼肌震顫癥狀,也不能恢復(fù)膽堿酯酶活性 解救有機磷酸酯類中毒需碘解磷定或氯磷定與阿托品合用,,,解毒治療,急性有機磷中毒病人護理,1、病情觀察：根據(jù)病人中毒程度的輕重

25、可選擇心電監(jiān)護儀動態(tài)觀察病人 的心率，血壓，血氧的變化，及早的發(fā)現(xiàn)病情變化。2、保持呼吸道通暢，及時清除呼吸道內(nèi)分泌物，予吸氧，必要時建立人 工氣道，氣管插管，人工呼吸機輔助通氣。3、觀察神志及瞳孔的變化，瞳孔變化是有機磷中毒的特征之一。4、注意區(qū)別阿托品化與阿托品中毒：使用阿托品應(yīng)嚴(yán)格控制輸液滴數(shù)， 保證輸液通暢。 阿托品化 阿托品中

26、毒 神經(jīng)系統(tǒng) 意識清楚或模糊 澹妄，躁動，幻覺，抽搐，昏迷 皮 膚 顏面潮紅，干燥 紫紅，干燥 瞳 孔 由小 大 極度散大 體 溫 37.3-37.5 ℃ 高熱 > 40 ℃ 心 率 ≤ 120次/分 脈搏快而有力

27、 心動過速,,,5.密切觀察防止“反跳” 與猝死發(fā)生：反跳和猝死一般發(fā)生在中毒后2-7天，注意觀察反跳的先兆癥狀如：胸悶，流涎，出汗，言語不清，吞咽困難等。應(yīng)立即通知醫(yī)生，立即補充阿托品，迅速達(dá)到阿托品化。6.留置導(dǎo)尿，靜點阿托品，膀胱括約肌松弛，排尿困難，予留置導(dǎo)尿，加強會陰護理，每日予膀胱沖洗，定期夾閉尿管。,急性有機磷中毒病人護理,,,有機磷酸酯類中毒的防治,預(yù)防：加強管理急性中毒解救：⑴消除毒物⑵使用解毒藥