生物化學(xué)與分子生物學(xué)癌基因腫瘤抑制基因與生長因子

1、腫瘤（tumor）是指細(xì)胞在致癌因素作用下，基因發(fā)生了改變，失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致單克隆性異常增生而形成的新生物。這種新生物常形成局部腫塊，因而得名。根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特性及其對機體的危害性的不同，腫瘤可分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類。良性腫瘤生長緩慢，與周圍組織界限清楚，不發(fā)生轉(zhuǎn)移，對人體健康危害不大。惡性腫瘤生長迅速，可轉(zhuǎn)移到身體其他部位，還會產(chǎn)生有害物質(zhì)，破壞正常器官結(jié)構(gòu)，使機體功能失調(diào)，威脅生命。,癌基因、抑癌基因與生長

2、因子的關(guān)系,癌基因,,抑癌基因,細(xì)胞,生長因子,,,正調(diào)控,負(fù)調(diào)控,,產(chǎn)物,,一、概念癌基因：細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長和分化的基因，它的結(jié)構(gòu)異常或表達(dá)異常，可以引起細(xì)胞癌變。,第一節(jié) 癌基因 (Oncogene),二、癌基因理論的確立 Peyton Rous and Rous sarcoma virus,1966年諾貝爾獎授獎儀式上 生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎評定委員會委員 G.克萊因教授致詞,那是1910年。那時剛剛了解，每個個體

3、細(xì)胞都通過分裂而來自其他細(xì)胞；癌細(xì)胞的分裂方式與正常細(xì)胞完全一樣，不同之處僅在于它們往往肆無忌憚地侵入正常的組織屏障。那時也剛剛認(rèn)清，某些傳染病是由一些小得在光學(xué)顯微鏡下看不見、并能通過細(xì)菌通不過的超濾器的生物所引起。這些生物稱為濾過性“毒物”或病毒。就在那時和那時前后，現(xiàn)代生物學(xué)尚未建立，人們還不能設(shè)想看不見的病毒與癌細(xì)胞的自行其是的生長之間會有什么關(guān)系。大約就在這個時候，洛克菲勒研究所30歲的研究人員勞斯進(jìn)行了一些實驗，這些實

4、驗乍看起來有點生拉硬扯。他把一只母雞身上的惡性結(jié)締組織(肉瘤)制成無細(xì)胞濾液，并把它接種入健康的雞體內(nèi)。結(jié)果是令人驚訝的，接受濾液的個體也患上了與上述母雞完全一樣的腫瘤。（說明：？）,1932年，Shope發(fā)現(xiàn)，野生棉尾兔的皮膚腫瘤也可借助無細(xì)胞濾液傳播。把這些實驗聯(lián)系在一起，勞斯第一個想到正常細(xì)胞之變成癌細(xì)胞不一定是個突然的過程；那些原來作為整體一部分的細(xì)胞可能通過若干步驟，逐漸變成獨立的自行其是的癌細(xì)胞。勞斯把這個過程稱為“腫

5、瘤進(jìn)展”，在這個過程開始時，潛在的癌細(xì)胞處于“休眠”狀態(tài)。被化學(xué)因子、病毒或激素刺激喚醒之后，他們就采取一種更加無法無天的生活方式。勞斯關(guān)于腫瘤進(jìn)展的發(fā)現(xiàn)很快在許多實驗系統(tǒng)內(nèi)得到證實。另一方面，他的病毒理論則備受懷疑。一般認(rèn)為，病毒病都具有傳染性，而癌癥不能傳染；這種說法如此根深蒂固，所以人們往往把各種病毒原性腫瘤解釋為不可思議的例外。,到1950年，情況有了迅速改變。由于微生物遺傳學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)某些病毒能將自己的部分遺傳物質(zhì)注入細(xì)

6、胞內(nèi)而不殺死細(xì)胞或抑制其增殖。這樣引入的病毒物質(zhì)可以整合到受體細(xì)胞的基因中，并且其行為就如同新的遺傳因素一樣，引起某些細(xì)胞特性的永久性改變。重新估計了病毒概念之后，就有可能了解病毒怎么會將正常細(xì)胞循規(guī)蹈矩的行為改變?yōu)樘匾娪诎┘?xì)胞的惡性增生。Rous病毒是一種急轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒(acute transforming retrovirus，RNA病毒 )追蹤研究逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌的線索，Bishop等人于1980年提出了癌基因假說。根據(jù)這

7、一假說，引起Rous雞肉瘤等的逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因組中存在有致癌基因，即病毒癌基因，v-onc。該癌基因來源于正常細(xì)胞基因組中的部分序列，即逆轉(zhuǎn)錄病毒中的致癌基因序列是在進(jìn)化過程中從宿主細(xì)胞基因組中獲得的。,1966年，87歲的勞斯獲得諾貝爾獎,Virus-like particles assembled in vitro with purified Rous sarcoma virus Gag protein,反轉(zhuǎn)錄病毒顆粒結(jié)構(gòu),* 勞

8、氏肉瘤病毒（RSV, Rous sarcoma virus ） 基因組結(jié)構(gòu)圖,LTR (long terminal repeat) 序列是調(diào)節(jié)區(qū)，含有反轉(zhuǎn)錄病毒DNA基因組表達(dá)所需要的全部調(diào)節(jié)元件 ； 在勞氏肉瘤病毒基因組中， src是額外的腫瘤式基因，它能誘發(fā)RSV感染的動物產(chǎn)生肉瘤,,,反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因（v-onc)的起源,,,,,,,,,,,,,,,,,,逆轉(zhuǎn)錄,復(fù)制,整合,轉(zhuǎn)錄,,感染,病毒RNA,RNA-DNA,前病毒DNA

9、,細(xì)胞基因組 DNA,病毒RNA-癌基因,RNA病毒顆粒,,,宿主細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,再感染,宿主細(xì)胞,攜帶癌基因的病毒顆粒,RNA病毒與宿主細(xì)胞基因組整合過程示意圖,Proto-oncogenes,,,,,,,癌變,根據(jù)來源分為病毒癌基因與細(xì)胞癌基因兩類。病毒癌基因（virus oncogene, v-onc）：是一類存在于腫瘤病毒中、能使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。病毒癌基因不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒復(fù)制也沒有作

10、用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖。細(xì)胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc)：存在于正常細(xì)胞基因組中的癌基因，又稱原癌基因（proto-oncogene, pro-onc）。,二、分 類,（一）原癌基因（細(xì)胞癌基因）,特點廣泛存在于生物界基因序列高度保守表達(dá)產(chǎn)物對細(xì)胞正常生長、繁殖、發(fā)育和分化起著精確的調(diào)控作用基因結(jié)構(gòu)發(fā)生異?；虮磉_(dá)失控，導(dǎo)致細(xì)胞生長增殖和分化異常v-onc與c-onc 的不同:v-on

11、c不含內(nèi)含子v-onc與c-onc的核苷酸序列不完全相同v-onc丟失了原癌基因兩端的某些調(diào)控序列，而在病毒高效啟動子作用下有較高的轉(zhuǎn)錄活性,斷裂基因,完整的沒有斷裂的可讀框,功能上相關(guān)的癌基因家族分類,src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進(jìn)增殖信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 ras家族：編碼小G 蛋白p21，參與cAMP水平的調(diào)節(jié)。 myc家族：編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用。sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組

12、織的細(xì)胞分裂繁殖。myb家族：核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子,人體內(nèi)細(xì)胞癌基因的分類及功能舉例,癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。1911年，F(xiàn). Rous醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀(jì)50年代才得到實驗證實，命名為羅氏肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）。,（二）病毒癌基因,病毒基因組結(jié)構(gòu),病毒癌基因v-src來源于宿主細(xì)胞的C-SRC基因,Oncogene - Epstein-Barr virus,（一）獲得啟動子與增強子

13、,二、癌基因活化的機制,逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細(xì)胞后，病毒基因組所攜帶的長末端重復(fù)序列（LTR內(nèi)含較強的啟動子和增強子）插入到細(xì)胞原癌基因附近或內(nèi)部, 啟動下游鄰近基因的轉(zhuǎn)錄和影響附近結(jié)構(gòu)基因的轉(zhuǎn)錄水平，使原癌基因過度表達(dá)或由不表達(dá)變?yōu)楸磉_(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。,雞（禽）白細(xì)胞病毒（avian leucosis virus，ALV）逆轉(zhuǎn)錄病毒,,正常宿主細(xì)胞,病毒DNA的LTR被整合到宿主細(xì)胞c-myc癌基因附近成為其啟動子和增強子,

14、,,c-myc癌基因表達(dá)為正常的30-100倍,,,,,exon-1,exon-2,exon-3,,,c-myc 基因,,,,,exon-1,exon-2,exon-3,,,LTR,,,,,exon-1,exon-2,exon-3,,LTR,ALV,ALV,LTR,,,,,exon-1,exon-2,exon-3,,,,ALV,LTR,缺乏癌基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌模式,,,,（二）染色體易位,在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重排

15、，使原來無活性的原癌基因移至強的啟動子或增強子附近而被活化，原癌基因表達(dá)增強，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。費城染色體： 1960年，在美國費城，Nowell和Hungerford發(fā)現(xiàn)慢性粒細(xì)胞白血病的患者中，有一個很小的近端著絲粒染色體，稱為費城染色體（Philadelphia chromosome, Ph）。 Ph染色體現(xiàn)已被公認(rèn)為是慢性粒細(xì)胞性白血病的特異標(biāo)記染色體。,c-abl原癌基因的易位激活,c-abl,,,c-abl原癌基因，經(jīng)

16、重排后插入到bcr基因的啟動子后，使其轉(zhuǎn)錄活性增加，從而引起慢性粒細(xì)胞性白血病。,（三）基因擴增,原癌基因可通過基因擴增（gene amplification）使基因拷貝數(shù)可升高幾十甚至上千倍不等，發(fā)生擴增的機制目前尚不清楚。基因擴增可致編碼產(chǎn)物過量表達(dá)，細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)未變化，但總量大大提高,c-myc基因,c-myc基因是禽類白血病增生病毒（ALV）癌基因的同系物。在細(xì)胞靜止期，c-myc幾乎不表達(dá)，但在有絲分裂原刺激下

17、迅速表達(dá)促使細(xì)胞由G0期進(jìn)入G1期，增加細(xì)胞數(shù)量。因此，c-myc原癌基因與細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)。c-myc原癌基因激活的主要機制：擴增、重排和異常高表達(dá)。另外，c-myc基因低甲基化可能為其激活的另一重要機制。1985年，Shibuya首次在部分胃癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)c-myc基因擴增和高表達(dá)。,（四）點突變,原癌基因在射線或化學(xué)致癌劑作用下，發(fā)生單個堿基的替換——點突變(point mutation), 從而改變了表達(dá)蛋白的氨基酸組成，造成

18、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變異。基因點突變是癌基因活化的主要方式。 1982年，美國 3 家研究機構(gòu)（麻省理工大學(xué)、國立癌癥研究所和哥倫比亞大學(xué)）幾乎同時發(fā)表這樣的實驗結(jié)果：人膀胱癌細(xì)胞EJ株的惡性轉(zhuǎn)化是由于其原癌基因 c-H-ras（356個堿基） 的點突變所致。,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

19、12 13 14正常細(xì)胞H-ras堿基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GGC GGT GTG腫瘤細(xì)胞H-ras堿基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GTC GGT GTG正常p21蛋白氨基酸序列 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly

20、 Ala Val腫瘤p21蛋白氨基酸序列 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Ala Val,,,突變的Ras癌基因蛋白質(zhì)被鎖定在激活狀態(tài),,,GDP,,,GDP,GTP,GTP,Pi,,,,,,,,,無活性的Ras蛋白,有活性的Ras蛋白,輸入的信號刺激GDP-GTP交換,內(nèi)源性GTP酶活性,輸出信號,突變的Ras癌基因蛋白質(zhì)被鎖定在激活狀態(tài),,Harrey和Kirfen鼠

21、肉瘤病毒上發(fā)現(xiàn)，稱H-ras、K-ras，人神經(jīng)母細(xì)胞瘤上發(fā)現(xiàn)N-ras，基因突變往往發(fā)生在12、13和61密碼子，以12密碼子最常見。,癌基因活化的4種機制示意圖,出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物 出現(xiàn)過量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物,癌基因激活的結(jié)果：,作用于細(xì)胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細(xì)胞內(nèi)，通過蛋白激酶活化轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。,三、原癌基因的產(chǎn)物與功能,C-SIS表達(dá)蛋白P28和PDGF一樣能促進(jìn)血管的生長。,

22、（一）細(xì)胞外生長因子,例如：,,,4. NuclearProteins: TranscriptionFactors,5. Cell GrowthGenes,,3. CytoplasmicSignal TransductionProteins,,,,,,,,,,1. Secreted Growth Factors,2. Growth Factor Receptors,,,,（二）跨膜的生長因子受體：,接受細(xì)胞外的生長信號并將其

23、傳入胞內(nèi)。受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過磷酸化作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加激酶對底物的活性，促進(jìn)生長信號在胞內(nèi)的傳遞。,例如,c-src、c-abl有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。,非受體酪氨酸激酶(src、abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras、K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產(chǎn)物)。,（三）細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)分子,原癌基因的產(chǎn)物作為胞內(nèi)信

24、息傳遞體系成員，或者通過影響第二信使作用，將接受到的信號由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞生長。,例如：,（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子,某些癌基因表達(dá)蛋白定位于細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因的順式調(diào)控元件相結(jié)合直接調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。,例如：,c-fos是一種即刻早期反應(yīng)基因(immediate early gene，IEG)。作為傳遞信息的第三信使。,原癌基因BRAF所編碼的蛋白質(zhì)屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK信號通路的重要組成分子，在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化等方面發(fā)揮

25、重要作用。,四、癌基因及其靶向治療,約60%的黑素瘤中BRAF發(fā)生突變，其第600位氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔╒600E）最為常見，導(dǎo)致B-Raf的持續(xù)激活。,（一）BRAF,例如：,維羅非尼,HER2是表皮生長因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。,在30%的乳腺癌中HER2基因發(fā)生擴增或者過度表達(dá)，其表達(dá)水平與治療后復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后顯著相關(guān)。,（二）HER2,例如：,赫賽汀,

26、慢性粒細(xì)胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質(zhì)Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進(jìn)細(xì)胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。,在95%的慢性粒細(xì)胞白血病患者中都伴隨有BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，在一些急性淋巴白血病患者中也有發(fā)現(xiàn)。,（三）BCR-ABL,例如：,伊馬替尼,腫瘤抑制基因tumor suppressor gene,第二節(jié),腫瘤抑制基因(tumor s

27、uppressor genes),腫瘤抑制基因的概念,也稱抗癌基因（anticancer genes）或抑癌基因，是調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生長和增殖的基因。當(dāng)這些基因不能表達(dá)，或者當(dāng)它們的產(chǎn)物失去活性時，細(xì)胞就會異常生長和增殖，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。反之，若導(dǎo)入或激活它則可抑制細(xì)胞的惡性表型。,早在20世紀(jì)20年代，T. Boveri就提出正常細(xì)胞中存在特異的抑制細(xì)胞增殖的因素，并假定與染色體有關(guān)。20世紀(jì)60年代，H. Harris開創(chuàng)了雜合細(xì)胞

28、的致癌性研究 A. Knudson在研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb）時發(fā)現(xiàn)，這種腫瘤的發(fā)生與RB基因的失活有關(guān)。,一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn),細(xì)胞雜交試驗,,,二、腫瘤抑制基因的功能,常見的某些腫瘤抑制基因及其功能,（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因）,G0 G1期,S期,E-2F,,DNA,mRNA,DNA,三、腫瘤抑制基因失活促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展,Rb磷酸化與細(xì)胞周期控制,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastom

29、a，Rb）,兒童期就發(fā)病的眼科惡性腫瘤，貓眼。遺傳型多為雙側(cè)發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。非遺傳型多為單側(cè)發(fā)病，且在2歲以后才發(fā)病。,（二）TP53,P53蛋白,解鏈酶,復(fù)制因子A,,P21蛋白,細(xì)胞停滯于G1期,,細(xì)胞調(diào)亡,DNA損傷,,P53蛋白,P53蛋白,p53的結(jié)構(gòu)及其在清除DNA損傷細(xì)胞中的作用,P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結(jié)

30、合，形成的這種寡聚蛋白不能結(jié)合DNA，使得一些癌變基因轉(zhuǎn)錄失控導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。,（三）PTEN,PTEN基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因）是繼TP53基因后發(fā)現(xiàn)的另一個與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的腫瘤抑制基因。,PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號通路抑制細(xì)胞的生長,,四、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點,

31、在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴大；在細(xì)胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化等多個階段，細(xì)胞周期失控細(xì)胞的生長特性逐步得到強化。結(jié)果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉(zhuǎn)移癌。,（一）細(xì)胞癌變的多基因協(xié)同,63,Hanahan & Weinberg 2000,,,,,Summary of 30 years of research (1971-2001

32、),www.nature.com/reviews/cancer,從基因角度認(rèn)識結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展,（二）細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的分子調(diào)控是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵,癌基因和腫瘤抑制基因與細(xì)胞周期：細(xì)胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細(xì)胞周期驅(qū)動和細(xì)胞周期監(jiān)控兩個方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。細(xì)胞周期監(jiān)測機制由DNA損傷感應(yīng)機制、細(xì)胞生長停滯機制、DNA修復(fù)機制和細(xì)胞命運決定機制等構(gòu)成。,癌基因、腫瘤抑制基因與細(xì)胞凋亡：細(xì)胞除了生長、增生和分化等現(xiàn)象之外

33、，還存在細(xì)胞死亡現(xiàn)象，即程序性細(xì)胞死亡或凋亡。有些腫瘤抑制基因的過量表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，而與細(xì)胞生存相關(guān)的癌基因的激活則可抑制凋亡，細(xì)胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)。,促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的因素,生長因子Growth factors,第三節(jié),生長因子(growth factor),一類由細(xì)胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數(shù)為肽類（含蛋白類）物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與分化的作用。,,內(nèi)分泌 (endocrine)旁分泌

34、 (paracrine)自分泌 (autocrine),作用模式 ：,一、生長因子的分類和功能,（一）生長因子的分類,（二）生長因子的功能,生長因子的生物學(xué)效應(yīng)主要表現(xiàn)在促進(jìn)細(xì)胞生長、分化、促進(jìn)個體發(fā)育等方面。但是有些生長因子具有雙重調(diào)節(jié)作用或負(fù)調(diào)節(jié)作用。 同一生長因子對不同細(xì)胞的作用有所不同 一種細(xì)胞也可受不同生長因子調(diào)節(jié) 具有負(fù)調(diào)節(jié)作用的生長因子比較少，人們通常把這種負(fù)調(diào)節(jié)因子（negative growth factor）

35、稱為細(xì)胞生長抑制因子。,產(chǎn)生相應(yīng)第二信使,胞內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)被磷酸化,與膜受體結(jié)合,酪氨酸激酶活化,蛋白激酶活化,核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化,基因轉(zhuǎn)錄,與胞內(nèi)受體結(jié)合,,,,,,,,生長因子 - 受體復(fù)合物，活化相關(guān)基因,,,,二、生長因子作用機制,腫瘤的發(fā)生除了與癌基因的異常活化以及腫瘤抑制基因的異常失活密切相關(guān)外，其與生長因子及其受體的高度活化亦緊密相關(guān)，如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等的過度表達(dá)能導(dǎo)致相應(yīng)的腫瘤發(fā)生。,三、生長因子