x染色體遺傳病

1、X染色體遺傳病,鄂爾多斯東勝醫(yī)院檢驗(yàn)科趙啟2014.11.6,提綱,X染色體與巴氏小體萊昂假說及新萊昂假說X染色體數(shù)目異常及相關(guān)遺傳病X染色體結(jié)構(gòu)異常及相關(guān)遺傳病,人類染色體核型,,X染色體 與巴氏小體,在哺乳動(dòng)物體細(xì)胞核中，除一條X染色體外，其余的X染色體在細(xì)胞間期螺旋化呈固縮狀態(tài)，濃縮成染色較深的染色質(zhì)體，此即為巴氏小體（Barr body），又稱X小體，通常位于間期核膜內(nèi)緣。 無論男性還是女性，在

2、二倍體的體細(xì)胞中，均只有一條有活性的X染色體，正常女性體細(xì)胞中的一條X染色體失活（Lyon假說 ）。,巴氏小體,,,確定胎兒性別查出性染色體異常的患者,,,X染色體失活中心（X inactivation center，Xic）Xq13及此中心內(nèi)的Xist 基因調(diào)控X染色體失活。 Xist基因僅在失活的X染色體上表達(dá)，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是非編碼的長鏈RNA，此RNA會(huì)從Xic開始，逐漸將失活的X染色體包裹，募集染色體失活相關(guān)的組分

3、，例如組蛋白去乙酰化酶（HDAC）、DNA甲基化酶等，引起失活X染色體組蛋白去?；虳NA甲基化，導(dǎo)致基因沉默。,X染色體失活中心的基因調(diào)控- Xist 基因,萊昂假說（Lyon hypothesiis）,英國學(xué)者M(jìn).F.Lyon認(rèn)為，這種異固縮的X染色體（巴氏小體）缺乏遺傳活性，提出“萊昂假說”，其主要內(nèi)容：（1）巴氏小體是一個(gè)失活的X染色體，失活的過程就稱為 萊昂化（lyonization）；（2）在哺

4、乳動(dòng)物中，雌雄個(gè)體細(xì)胞中的兩個(gè)X染色體中 有一個(gè)X染色體在受精后的第16天（受精卵增殖到 5000-6000，植入子宮壁時(shí)）失活；（3）兩條X染色體中哪一條失活是隨機(jī)的；（4）X染色體失活后，細(xì)胞繼續(xù)分裂形成的克隆中，此條染色體都是失活的；（5）生殖細(xì)胞形成時(shí)失活的 X染色體可得到恢復(fù)。,Lyon假說示意圖,,三色貓，又叫玳瑁貓。雌性的三色貓腹部的毛是白色的，背部和頭部的皮毛由桔

5、黃色和黑色斑組成，十分漂亮。 這種雌貓是一個(gè)X-連鎖基因雜合體，X-連鎖的b基因控制橙色毛皮，其等位基因B是控制黑色的毛皮。帶有b基因的X染體若失活，B基因表達(dá)產(chǎn)生黑色毛斑，若帶有B基因的X染色體若失活，b基因表達(dá)則產(chǎn)生橙黃色毛斑。,Lyon假說補(bǔ)充學(xué)說,X染色體的部分失活 約10%～15%的基因逃避了失活。但逃避失活的等位基因的表達(dá)水平有很大的差異。由于逃避失活而易使一些抑癌基因喪失功能，這是引發(fā)女性癌癥的一個(gè)

6、重要原因。 逃避失活的基因： ① 假常染色體區(qū)上的基因。 ② 不在假常染色體區(qū)，但在Y染色體上有相應(yīng)同源基因的基因。 ③ 在Y染色體上沒有相應(yīng)拷貝的基因，也不在假常染色體區(qū)上，但是由于靠近假常染色體區(qū)，因而具有部分活性。 異常X染色體的非隨機(jī)失活 正常情況下胚胎大約8細(xì)胞時(shí)期就開始發(fā)生X染色體隨機(jī)失活。 當(dāng)某一X染色體存在自身的結(jié)構(gòu)異常，那么這條異常的X染色體

7、總是優(yōu)先失活（環(huán)狀X染色體除外,因?yàn)榄h(huán)狀X染色體上的Xist基因不表達(dá))。 如果一條X染色體與常染色體發(fā)生易位，則正常的X染色體優(yōu)先失活。,,,,11,X染色體數(shù)目異常遺傳病,特納綜合征（Turner syndrome）克氏綜合征（Klinefelter syndrome）多X綜合征 （XXX syndrome）,12,13,Turner syndrome,Turner 綜合征又稱先天性卵巢發(fā)育不良、性腺發(fā)育不全，是

8、最常見的性染色體異常。Turner綜合征是唯一已知的性染色體單體?。╯ex chromosome monosomy）。1938年 Turner 最早發(fā)現(xiàn)發(fā)病率：1/5000(女新生兒)99%的Turner 綜合征都在胚胎期流產(chǎn)，約占早孕期流產(chǎn)的15%,14,Turner syndrome-核型分類,15,eg. 1 B11953，女，25歲， Turner 綜合征表型，核型分析結(jié)果為45,X/4

9、6,XX/47,XXX嵌合體,16,eg. 2 B11962，女，24歲 Turner 綜合征表型 核型分析結(jié)果46,X,i(Xq),17,Turner syndrome-臨床表現(xiàn),典型患者： 身高不超過140cm Xq缺失： 身高相對(duì)正常含母源性X： 平均身高較典型者高 嵌合體： 視嵌合比例而定,典型臨床表現(xiàn)：身材矮小,TS患者，17歲,138cm,153cm,175cm,

10、18,Turner syndrome-臨床表現(xiàn),面部異常：上頜骨狹窄、內(nèi)眥贅皮、耳廓異常、面部色素痣，色素斑 頸部異常：后發(fā)際低、頸蹼、短頸,19,Turner syndrome-臨床表現(xiàn),四肢異常：肘外翻、膝關(guān)節(jié)異常、第四掌骨和/或足趾骨短小、指甲狹窄,軀干異常：盾狀胸、乳頭間距寬、乳頭發(fā)育不良、內(nèi)陷,,20,Turner syndrome-臨床表現(xiàn),性發(fā)育異常,早期卵巢發(fā)育基本正常，很快萎縮呈索狀；青春期患者的

11、 卵巢呈無卵泡性結(jié)構(gòu)，無正常功能，導(dǎo)致激素水平低下；大部分患者出現(xiàn)原發(fā)性閉經(jīng)、不孕；外生殖器：陰毛、外陰、乳腺等第二性征發(fā)育不良。,21,Turner syndrome-臨床表現(xiàn),智力發(fā)育,智力在正常范圍內(nèi)，但低于其正常同胞部分患者出現(xiàn)立體感覺異常，缺乏方向感，空間定位困難語言表達(dá)能力差,其他內(nèi)臟畸形,先天性心臟病：主動(dòng)脈狹窄，主動(dòng)脈瓣狹窄，二尖瓣脫垂馬蹄腎,22,Turner syndrome-染色體檢查,遺傳學(xué)檢查方法：

12、 染色體檢查 （常規(guī)） FISH、PCR （必要時(shí)，檢測(cè)嵌合體） CGH array （新興方法） 產(chǎn)前診斷方法 檢測(cè)孕婦血清抑制素A和hCG水平 B超 胎兒染色體分析 羊水細(xì)胞快速FISH,23,Turner syndrome-治療,激素治療：,,9歲起：生長激素 持續(xù)至骨骺閉合,12歲起：雌激素

13、 誘導(dǎo)青春期 改善第二性征發(fā)育 促進(jìn)月經(jīng)來潮 預(yù)防骨質(zhì)增生,月經(jīng)來潮后： 雌、孕激素周期性替代治療，持續(xù)用藥至40-50歲,9,12,24,Klinefelter syndrome,又稱XXY綜合征或克氏綜合征發(fā)病率1/1000是引起男性性功能低下的最常見的疾病,25,Klinefelter's syndrome-臨床表現(xiàn),典型表現(xiàn) 身

14、材高大、細(xì)長、下肢較長 青春期后第二性征發(fā)育異常： 小陰莖，小睪丸，胡須、體毛稀少，陰毛呈女性分布，喉結(jié)不明顯，乳房過度發(fā)育 通常為不育，并因此就診,26,患者29歲，婚后不育3年。身高178cm，體重86kg，智力稍差，無須，喉結(jié)不明顯，腋毛、陰毛稀少，小陰莖，小睪丸,27,Klinefelter‘s syndrome-治療,激素治療 雄激素替代療法：12-14歲開始

15、 促進(jìn)并維持第二性征發(fā)育、心理、行為發(fā)展 注意預(yù)防前列腺肥大外科治療 糾正體態(tài)：乳房整形術(shù)、脂肪抽吸術(shù)心理治療輔助生殖,28,XXX syndrome,發(fā)病率：1/1000（活產(chǎn)女嬰）其他可能核型：48,XXXX / 49,XXXXX，隨X染色體數(shù)目增加 表型趨于嚴(yán)重通常在新生兒篩查時(shí)檢出,29,XXX syndrome-臨床表現(xiàn),生長發(fā)育：與正常女性相同，小頭，身材可略高于平

16、均水平；青少年-成人轉(zhuǎn)變期內(nèi)可出現(xiàn)明顯的行為異常月經(jīng)不規(guī)則生育能力：通常正常，后代染色體畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加智商：普遍低，70%的患者有學(xué)習(xí)困難極少數(shù)患者：反社會(huì)行為，心理問題,X染色體結(jié)構(gòu)異常遺傳病,脆X綜合征Xp22 缺失綜合征Xq26 缺失綜合征其他位點(diǎn)結(jié)構(gòu)異常病例分享,脆性X綜合征,脆性X綜合征（fragile X syndrome），又稱Martin-Bell綜合征，是最常見的X連鎖的單基因性智力低下綜合征（O

17、MIM 309550）　發(fā)病率僅次于21-三體綜合征群體發(fā)病率：男性全突變率1：3600~4000，女性全突變率1：4000~6000臺(tái)灣篩查10046例男性新生兒發(fā)現(xiàn)全突變1例,,,,,發(fā)展背景,1943年Martin和Bell于倫敦首次報(bào)道這種X連鎖的智力低下家系1969年美國Lubs在2個(gè)具X連鎖智力低下的無血緣關(guān)系的家系中，發(fā)現(xiàn)均帶有一條長臂末端具隨體樣結(jié)構(gòu)的C組染色體，并經(jīng)放射自顯影證實(shí)為X染色體，稱為“標(biāo)記X染色體”

18、1977年澳大利亞Sutherland，定位于Xq27，并命名為脆性部位（fragile site），脆性X綜合征因此得名1991年脆性X綜合征致病基因被Verkerk等用定點(diǎn)克隆技術(shù)在Xq27.3附近發(fā)現(xiàn)，命名為脆性X智力低下基因1（fragile X mental retardation 1－FMR1），此時(shí)該病才被確定為單基因遺傳病。,遺傳病理學(xué)——FMR1基因,FMR1（Fragile X Mental Retardatio

19、n 1） 定位Xq27.3，全長約38kb，17個(gè)外顯子和16個(gè)內(nèi)含子 5‘UTR有一個(gè)(CGG)n 三核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列，重復(fù)序列中每9-10個(gè)CGG重復(fù)有1個(gè)AGG嵌入，(CGG)n 在重復(fù)片段長度和AGG嵌入模式上都存在多態(tài)性，在其上游大約250bp處有一個(gè)CpG島。,,,遺傳病理學(xué)——FMRP蛋白,脆性X智力低下蛋白（FMRP） 它是一種RNA結(jié)合蛋白，其結(jié)構(gòu)中含有結(jié)合RN

20、A的功能片段、細(xì)胞核輸出訊號(hào)區(qū)段和細(xì)胞核定位訊號(hào)區(qū)段。FMRP能夠和特定的mRNA結(jié)合，并將之從細(xì)胞核攜帶運(yùn)輸至細(xì)胞漿特定的位置翻譯，可以在細(xì)胞核和細(xì)胞漿之間來回穿梭，是一種調(diào)控蛋白質(zhì)合成的翻譯抑制劑，影響神經(jīng)細(xì)胞突觸的可塑性。,,遺傳病理學(xué),FMR1基因突變 FMRP不表達(dá) FXS,,,遺傳病理學(xué)—嵌合體,15-20%的脆性X綜合征存在嵌合現(xiàn)象：大小嵌合 體細(xì)胞中前突變與全突變嵌

21、合甲基化嵌合 基因超甲基化與非甲基化嵌合,臨床特征——FXS（1）,智力障礙 男性患者大多數(shù)都表現(xiàn)為中度至重度智力障，這與甲基化嵌合體及前突變/全突變嵌合體有關(guān) 約有30%-50%的女性全突變攜帶者患病，大多數(shù)表現(xiàn)為難以覺察的或輕度的智力障礙，女性全突變攜帶者是否患病及患者智力障礙的差異是由于X染色體差異性失活所致。,臨床特征——FXS（2）,特殊面容 顏面瘦長

22、前額突出 耳朵大 下巴前突下頜大 嘴大唇厚 上門齒長 腭弓高 頭圍大巨睪 青春期后表現(xiàn)明顯,,臨床特征——FXS（3）,語言障礙 許多患者都具有與智力水平相應(yīng)的語言障礙，較差的聽力和記憶力，有的患者在受到刺激時(shí)，不僅詞語少、吐詞不清，而且沒有正確的語言表達(dá)形式，有的還有輕度的發(fā)音缺陷、典型口吃。行為異常 可分為截然不同的兩類： 膽怯、憂慮、性情孤僻、表現(xiàn)禮貌、

23、且有一定技能 表情歡快、好動(dòng)、情緒煩躁、手勢(shì)能力增強(qiáng)，甚至行為暴躁,,,臨床特征——FXS（4）,結(jié)締組織異常 皮膚松軟，張力減弱，關(guān)節(jié)松弛過度伸展， 扁平足，關(guān)節(jié)脫位，二尖瓣脫垂等神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙癥狀 出生過重、巨頭、身材過長等過度生長表現(xiàn)其它: 斜視、癲癇,臨床特征——FXTAS,脆性X相關(guān)性震顫共濟(jì)失調(diào)綜合征（FXTAS） 遲發(fā)的進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)和意向

24、震顫 認(rèn)知能力衰退，包括記憶喪失，行為困難，焦慮，孤僻，癡呆 震顫性麻痹，周圍神經(jīng)病變，下肢近端肌無力和自主機(jī)能障礙等 女性患者少見,治療（1）,沒有特異性治療ａ、早期特殊教育訓(xùn)練，可以采用結(jié)構(gòu)化的學(xué)習(xí)環(huán)境和行為管理措施，行為矯正技術(shù)，語言訓(xùn)練等對(duì)患兒的癥狀可以有明顯的改善作用。 ｂ、行為異?？梢赃m當(dāng)用藥物控制，但用藥要個(gè)體化并且要嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，并且療效不顯著 。ｃ

25、、對(duì)于有斜視、癲癇、二尖瓣脫垂等癥狀的患者給予相應(yīng)的?？浦委?。d、葉酸，療效不確切。,治療（2）,脆性X震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征： 沒有特異性的治療，注意日常生活的支持護(hù)理 脆性X相關(guān)性原發(fā)性卵巢功能不全： 有特異性的治療，結(jié)合激素水平評(píng)估和生育要求給予相應(yīng)婦產(chǎn)科處理,Xp22 缺失綜合征,該綜合征是定位于Xp22的相鄰基因缺失綜合征，伴隨有自閉癥、發(fā)育遲緩和智力低下。涉及的基因主要有：

26、 DELXp22.11, PTCHD1 ,CXDELp22.11, AUTSX4等。,臨床特征,Marshall 等在2008年報(bào)道了一個(gè)患有自閉癥的男孩，這個(gè)男孩從他未患病的媽媽那里遺傳了一個(gè)包含PTCHD1基因的Xp22.11缺失的半合子。他的異卵雙胞胎兄弟，患有發(fā)育遲緩，也同時(shí)攜帶了同樣的X染色體。而這名先證者是470名被研究CNV基因的患有自閉癥譜系障礙的大量先證者中的一位。2010年，Noor 等證明這類缺失約有1

27、67kb大小，并且包含PTCHD1基因的外顯子。分析這些母親可發(fā)現(xiàn)X染色體失活的高度偏斜。,臨床特征,Filges等人在2011年報(bào)道了兩名意大利兄弟，他們都從表現(xiàn)正常的母親那里遺傳了約200kb大小，包含有PTCHD1基因的Xp22.11中間缺失性染色體。其中先證者，一名6歲半的男孩，有明顯遲緩的智力發(fā)育，肌張力減退，自閉癥傾向及語言表達(dá)能力差。他的非語言的情感接觸能力有所限制，但是沒有明顯的定型的或強(qiáng)迫行為。而他的20歲的哥哥有智力

28、低下和肌張力減退，但沒有自閉癥傾向。這兩兄弟在幼兒時(shí)期都曾有短暫的運(yùn)動(dòng)失調(diào)，但是都沒有其他形態(tài)學(xué)異常表現(xiàn)。,又稱為：46，XX性反轉(zhuǎn)，3（SRXX3）而46，XX男性反轉(zhuǎn)可以因?yàn)閄q26上的SOX3調(diào)控區(qū)域缺失，也可以因?yàn)樵搮^(qū)域的重復(fù)，故又稱為染色體Xq26重復(fù)綜合征。,Xq26 缺失綜合征,Gene-Phenotype Relationships （基因-表型關(guān)系）,臨床特征,遺傳：X連鎖顯性；

29、泌尿生殖系統(tǒng)：外表正常的男性外生殖器出現(xiàn)在核型為46，XX的個(gè)體；分子基礎(chǔ)：Xq26區(qū)域的Sry-box 3 基因(SOX3)的缺失或重復(fù)。,其他位點(diǎn)結(jié)構(gòu)異常病例分享,Xq1346,X,t(X;12)(q13;q21) 24歲，攜帶者，原發(fā)閉經(jīng)。46,X,t(X;8)(q13;q22) 36歲，女，攜帶者，繼發(fā)閉經(jīng)46,X,t(X;5)(q13;q31) 23歲，女，原發(fā)閉經(jīng)。體檢：高169