常染色體隱性遺傳病鐮狀細胞貧血武漢大學課程中心

1、一、遺傳咨詢二、產(chǎn)前篩查三、產(chǎn)前診斷四、孕期用藥,武漢大學人民醫(yī)院生殖中心明 蕾 2013年3月,出生缺陷 birth defects,出生缺陷指出生前已經(jīng)存在的結構或功能異常，包括遺傳、環(huán)境以及兩者的共同作用提高人口素質，優(yōu)生優(yōu)育,,,,,,,,,,,,,,,,出生缺陷三級預防,一級干預是防止有缺陷胚胎的形成， 孕前干預；二級

2、干預是阻止缺陷兒的出生， 產(chǎn)前干預； 三級干預是對有缺陷的患兒進行治療,一、遺傳咨詢Genetic Counselling,1、定義： 是由臨床醫(yī)生和遺傳學工作者解答遺傳病患者及家屬提出的有關遺傳性疾病的患者及家屬提出的有關遺傳性疾病的病因、遺傳方式、診斷、治療及預防等問題，估計后代再患某病的概率，并提出建議及指導，以供患者及其親屬參考,定義-美國國家遺傳咨詢協(xié)會2006.5,通過對家族史的解釋來評

3、估疾病的發(fā)生或再發(fā)風險率；進行有關疾病的遺傳、實驗室檢測、治療處理及預防的教育，并提供與疾病有關的各種可以求助的渠道及研究方向；輔導促進知情選擇和對所患疾病及其再發(fā)風險的逐步認知和接受。,2. 遺傳咨詢的對象,夫婦一方患有某種遺傳病，需要生育指導一對夫婦生了一個遺傳病患兒，詢問再發(fā)風險婚前或婚后了解到家屬中有遺傳病病人，擔心子代是否也會患此遺傳病近親婚配的夫婦，要求給予生育指導夫婦婚后不育或妻子出現(xiàn)不明原因的習慣性流要求從遺

4、傳學角度尋找不育或流產(chǎn)原因家庭成員中得了病因不明的疑難雜癥，要求肯定或排除遺傳病的可能性,3. 遺傳咨詢的內容,確診某病是否屬于遺傳性疾病有無治療辦法，預后如何后代的復發(fā)風險如何,,遺傳性疾?。菏芫训倪z傳物質存在致病性改變所引起的疾病，具有垂直傳遞和終生性的特征先天性疾病：個體出生后即表現(xiàn)出來的疾病家族性疾?。罕憩F(xiàn)出家族聚集現(xiàn)象的疾病,,4.遺傳病再發(fā)風險的估計 遺傳咨詢重點內容,染色體病 單基因病 多基因病 體細胞

5、遺傳病線粒體遺傳病,21號三體患者產(chǎn)生的機理,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,21,21,21,21,47,XX,+21,45,XX,-21,同源染色體配對,染色體復制,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,姊妹染色體不分離,46,XX,45,XX,-21和47,XX,+21,,,,,,,同源染色體不分離,與正常配子結合,,二、產(chǎn)前篩查prenatal screen,

6、產(chǎn)前篩查是指通過經(jīng)濟、簡便和較少創(chuàng)傷的檢測方法，從孕婦群體中發(fā)現(xiàn)懷疑有某些先天缺陷胎兒的高危孕婦，進而行產(chǎn)前診斷，以最大限度減少異常胎兒的出生,,,產(chǎn)前篩查的目標疾病,開放性神經(jīng)管畸形（NTD)唐氏綜合征（DS）先天性心臟病,產(chǎn)前篩查開放性神經(jīng)管畸形,開放性神經(jīng)管畸形是神經(jīng)管閉合異常造成的無腦兒、脊柱裂、腦脊髓膨出總稱，發(fā)生率約為2~6‰胎兒大多不能成活，即使成活，也存在嚴重殘疾病因與孕婦葉酸、B族維生素缺乏有關,AFP與開放性

7、神經(jīng)管畸形篩查,正常情況下，母血清AFP在妊娠16周時達25ng/ml，此后每周以15%的速度增加至妊娠30周。30~32周以后隨孕周增加而降低在胎兒ONTD情況下，AFP從胎兒體內大量漏出，羊水AFP含量顯著增高，從而使得母血清中的AFP濃度顯著增高,AFP與NTD篩查,最適檢測時間孕15~20周AFP增高的情況有多種，如需確診的NTD病例，還需三維彩超篩查,,B超產(chǎn)前診斷顱骨缺如、腦膜腦膨出,,無腦兒（AFP增高）,脊柱裂，脊髓

8、膨出,產(chǎn)前篩查-唐氏綜合癥,唐氏綜合征又稱 “先天愚型”，病因 是多了一條21號染色體。,發(fā)病原因,與孕婦年齡關系密切與環(huán)境毒物接觸可能有關與葉酸缺乏或四氫葉酸還原酶基因突變，低甲基化可能有關,唐氏綜合征的風險率與孕婦年齡的關系,年齡是篩查DS的有效指標,DS的發(fā)病率與孕婦的年齡有關，年齡越大，發(fā)病率越高。凡是35歲以上的孕婦都被認為是高危孕婦,生化指標產(chǎn)前篩查必要性,單以孕婦年齡作為唯一的篩查指標是遠遠不夠的美

9、國380萬孕婦統(tǒng)計資料顯示，35歲以上孕婦的DS患兒只占31%中國出生缺陷監(jiān)測中心2003統(tǒng)計資料顯示85%的DS患兒發(fā)生于35歲以下人群,篩查DS的血清指標及血清標記物,PAPP-A（妊娠相關蛋白A）AFP（甲胎蛋白）F-βhCG（絨毛膜促性腺激素）μE3（游離雌三醇）抑制素A（InhibinA）,妊娠早期(9-13周)DS篩查,妊娠中期（15-22周）DS篩查,產(chǎn)前篩查方案,總體:推薦續(xù)慣篩查（孕早期+孕中期）早

10、期行NT檢查,11-13+6天，血漿篩查中期行三維B超篩查和血漿篩查選擇孕早、中期聯(lián)合篩查,（三） 產(chǎn)前診斷 Prenatal Diagnosis,又稱宮內診斷，是對胚胎或胎兒是否患某種遺傳病或先天性畸形做出準確診斷，以預防患兒的出生，是預防優(yōu)生學的重要組成部份,產(chǎn)前診斷主要檢測內容,主要從以下4個方面檢測胎兒是否有先天性的遺傳性疾?。河^察表現(xiàn)型染色體檢查分析基因產(chǎn)物檢測基因,產(chǎn)前診斷主要檢測內容,主要從以下4個方面檢

11、測胎兒是否有先天性的遺傳性疾?。河^察表現(xiàn)型染色體檢查分析基因產(chǎn)物檢測基因,用超聲、胎兒鏡、X線、核磁共振等檢查胎兒形狀，確定其是否有畸形。,產(chǎn)前診斷主要檢測內容,主要從以下4個方面檢測胎兒是否有先天性的遺傳性疾病：觀察表現(xiàn)型染色體檢查分析基因產(chǎn)物檢測基因,用羊水、羊水細胞、絨毛細胞或血液等進行蛋白質、酶和代謝產(chǎn)物的分析，主要檢測某些先天性代謝疾病、血紅蛋白分子疾病或神經(jīng)管缺陷等。,產(chǎn)前診斷主要檢測內容,主要從以下4個

12、方面檢測胎兒是否有先天性的遺傳性疾?。河^察表現(xiàn)型染色體檢查分析基因產(chǎn)物檢測基因,用PCR、DNA分子雜交等DNA重組技術檢測DNA，目前主要應用于地中海貧血、鐮狀細胞貧血以及一些單基因疾病的診斷。,產(chǎn)前診斷主要檢測內容,主要從以下4個方面檢測胎兒是否有先天性的遺傳性疾?。河^察表現(xiàn)型染色體檢查分析基因產(chǎn)物檢測基因,用羊水、絨毛細胞或胎兒血細胞培養(yǎng)，進行染色體核型分析，主要檢出染色體疾病。,,產(chǎn)前診斷的方式,,PGD是產(chǎn)

13、前診斷的一種方式,,,正常的胚胎移植入母體子宮中,,,,,,,,,,,異常胚胎,異常胚胎,,丟棄,,,產(chǎn)前診斷主要病種,一、常染色體顯性遺傳病 強直性肌營養(yǎng)不良；成人多囊腎； Huntington??； I 型神經(jīng)纖維瘤；家族性乳腺癌,二、常染色體隱性遺傳病 鐮狀細胞貧血；α-、β-地中海貧血；

14、 囊性纖維化（CF）； 苯丙酮尿癥； α 1-抗胰蛋白酶缺乏癥,產(chǎn)前診斷主要病種,三、X 連鎖隱性遺傳病 隱性遺傳病 甲型、乙型血友?。?脆性X染色體綜合癥； Duchenne、Becker 肌營養(yǎng)不良,產(chǎn)前診斷主要病種,產(chǎn)前診斷注意事項：,正確把握適應證抽取胎兒活體標本屬侵入性操作，客觀上有一定的風險。因此，必須有明確的適應癥才能進行 在

15、進行操作前應再次與患者夫婦進行術前談話，建立互相信任和理解，讓對象充分了解即將進行的操作的必要性、安全性、局限性和可能的風險性，醫(yī)患雙方簽名認同為宜(填寫知情同意書),四、孕期用藥,,,孕婦在妊娠期也會生病，她的用藥?,回顧國內外嚴重藥物致畸性大事件,典型事例Ｉ： “反應停”事件,,1953年，瑞士諾華制藥有限公司的前身ciba藥廠首先合成了沙利度胺，他們本來打算開發(fā)一種新型抗菌藥物，但是藥理試驗顯示，沙

16、利度胺沒有任何抑菌活性,在Ciba放棄沙利度胺的同時，聯(lián)邦德國藥廠格蘭泰開始投入人力物力研究沙利度胺對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，并且發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應,1957年10月，反應停正式投放歐洲市場，不久進入日本市場，在此后的不到一年內，反應停風靡歐洲、日本、非洲、澳大利亞和拉丁美洲，作為一種“沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物”，成為“孕婦的理想選擇”,1960年，有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)歐洲新生兒畸形比率異常升高，有

17、學者展開了流行病學調查，發(fā)現(xiàn)新生兒畸形的發(fā)生率與沙利度胺的銷售量呈現(xiàn)一定的相關性，遂對反應停的安全性產(chǎn)生懷疑，之后的毒理學研究顯示 沙利度胺對靈長類動物有很強的致畸性,1961年11月格蘭泰撤回聯(lián)邦德國市場上所有反應停，不久其他國家也停止了反應停的銷售，期間由于沙利度胺有萬余名畸形胎兒出生,,海豹肢畸形兒,,“反應?！笔录l(fā)生50年后，在位于德國西部城市 Stolberg 的公司總部，為一座象征著由于服用反應停而四肢短缺的新生兒青

18、銅雕像舉行落成儀式,,在開幕式上，德國Grunenthal 首席執(zhí)行官 Harald Stock發(fā)表了公司的這份聲明。雕像題詞為：“紀念 Contergan 所造成的一切生生死死?！保–ontergan為當時反應停在德國銷售時所用商品名）,,紀念孕期使用“沙利度胺”出生的10000多名海豹肢畸形患兒,典型事例ＩＩ： 乙烯雌酚事件,乙烯雌酚在50年代曾被作為治療先兆流產(chǎn)的藥物而廣為應用 60年代以后，陸續(xù)有報

19、道指出，服用過乙烯雌酚的孕婦，其女性子代在少女期易發(fā)生陰道透明細胞癌，同時也發(fā)現(xiàn)孕婦服用乙烯雌酚對其子女的生殖器官還有致畸影響,,妊娠期安全用藥,,妊娠期用藥安全，涉及到孕婦自身的用藥安全及藥物對胎兒的影響,,藥物對孕婦自身的影響 主要涉及藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄等變化，影響到藥物劑量、給藥途徑、用藥周期長短，從而出現(xiàn)藥物療效不佳、體內蓄積中毒、出現(xiàn)毒副作用或毒副作用加重，對藥物的代謝、排泄器官功能受損等,,藥物

20、對胎兒的影響 主要是妊娠早期藥物導致的流產(chǎn)、胚胎停育、胎兒畸形等，妊娠中晚期藥物導致的晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長發(fā)育遲滯、胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等,,我國沒有自己的妊娠期藥物分級制度，主要引用FDA的藥物分級制度作為妊娠期用藥參考，而FDA的藥物分級制度也并非完備，不能對妊娠期臨床用藥做出嚴密的指導,臨床醫(yī)生對藥物安全性積累經(jīng)驗有限，認為“寧可不用，不可亂用”害怕藥物引起胎兒畸形，婦女會主動減少懷孕后藥物的使用，用藥后考慮到藥

21、物的致畸性甚至終止妊娠,美國FDA根據(jù)藥物的致畸性，將藥物對胎兒的危險性等分為A、B、C、D、X5個級別 A級為動物和臨床數(shù)據(jù)未顯示對胎兒有危害的藥物 B～C級一般為灰色區(qū)，無充分的臨床數(shù)據(jù)來說明妊娠期是否適宜用這類藥 D級為藥物對胎兒有風險或懷疑藥物對胎兒有害，利可大于弊 X級為禁用于孕婦的藥物,,,藥物與胎兒畸形,胎盤不再是將胎兒隔離于致畸藥物的屏障，而是藥物通過母體進入胎兒體內的一種渠道,藥物引起新生兒出

22、現(xiàn)先天畸形取決于以下因素： 胎兒所處的發(fā)育階段（最為關鍵） 藥物劑量、分子大小、脂溶性及作用時間,受精后2周，是受精卵進入宮腔，胚泡植入子宮內膜的時期，在這段時間內，受精卵或胚泡持續(xù)的有絲分裂形成胚胎干細胞，藥物對該時期的影響是“全或無”的效應 即出現(xiàn)兩種結局：胚胎受損嚴重發(fā)生流產(chǎn) 危害較輕胚胎自身完全 修復繼續(xù)生長,,受精后3~8

23、周，為胎兒主要器官形成時期，亦為“致畸高度敏感期”，此時用藥可能會損害已經(jīng)成形器官的細胞,受精后9周至足月，胎兒器官發(fā)育和功能逐漸完善，但生殖系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)仍在繼續(xù)分化，胎兒若此時暴露于有害物質，可能會出現(xiàn)早產(chǎn)，低出生體重兒，胎兒功能、行為異常等,藥物的劑量會對胎兒的致畸性產(chǎn)生影響 如適量的維生素A屬于A類藥物，但大劑量使用時可致畸，屬于X類藥物 有些解熱鎮(zhèn)痛藥小劑量使用時是C類藥物，大劑量使用成為D