常染色體顯性遺傳性中央核肌病—家系臨床、病理和基因研究.pdf

1、目的： 中央核肌病(centronuclear myopathy，CNM)是一組少見的以肌肉活檢中中央核纖維異常增多為特征的先天性肌病。1966 sprio[1]和他的同事首先報道一個12歲男孩從出生以后即出現(xiàn)慢性逐漸進展性肢體無力，眼肌麻痹，眼瞼下垂。肌活檢HE染色中可見多數(shù)小肌纖維中含有中央核，外周繞以線粒體與糖元形成的透亮帶，作者認為這些中央核纖維是肌肉發(fā)育過程中停止在肌管的階段形成的，故命名為“肌管肌病”。后續(xù)報道的增多

2、顯示，該病患者在病情嚴重程度、表現(xiàn)方式、遺傳模式等方面有很大差異，所以1985 Heckmatt[3]等將中央核肌病分為3種類型：①嚴重的新生兒發(fā)病的X連鎖隱性遺傳型(XLMTM)；②程度稍輕的嬰兒早期、嬰兒晚期、或兒童期發(fā)病的常染色體隱性遺傳型(AR CNM);③程度更輕的兒童晚期至成人發(fā)病的常染色體顯性遺傳型(AD CNM)。常染色體顯性遺傳性CNM少見，青少年起病，主要累及下肢遠端肌肉，隨疾病的發(fā)展，四肢肌肉的遠近端和面、眼肌均可

3、受累及，并有不同程度的全身肌肉萎縮。2005年，Bitoun等[5]最終發(fā)現(xiàn)了其致病基因-動力蛋白2(dynamin2，DNM2)基因。2008年張永慶[6]等首次報道了中國大陸地區(qū)經(jīng)過病理和基因?qū)W證實的常染色體顯性遺傳CNM-家系，其致病基因在動力蛋白2的第8號外顯子的1105C→T。在此，我們再次報道一經(jīng)過病理和基因?qū)W證實的常染色體顯性遺傳CNM家系。 材料和方法： 4 例患者為山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)肌肉病研究室病例，

4、對4位患者及其家屬進行詳細的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，對其中2位患者行肌肉活檢、組織學和酶組織化學染色，通過隨訪的方式獲得患者家系血液標本，采用酚/氯仿法提取DNA，并用PCR和DNA測序方法對家系中3代8人進行動力蛋白2(dynamin2，DNM2)基因突變檢測。檢測DNM2致病基因的突變形式，同時回顧性分析DNM2患者的臨床特征和病理表現(xiàn)，探討基因突變型和臨床表現(xiàn)型間的關系。 結(jié)果： 1.本家系可追溯3代，共有4名患者，2男2女

5、，4例患者均以雙下肢無力為主要癥狀，上下肢遠近端受累不一致，漸進性加重，伴有明顯的全身肌肉萎縮；均有程度不等的面肌受累，先證者雙眼瞼下垂。先證者及其長子肌酶譜正常，肌電圖均呈肌源性改變。 2.先證者(Ⅰ1)所取肌組織被大量的脂肪組織取代，肌肉纖維呈簇狀分布，肌肉組織區(qū)域內(nèi)的肌纖維大小輕度不等，均呈均勻的小圓形及小多邊形，肌內(nèi)膜無明顯增生，90％以上肌纖維含有中央核。先證者之長子(Ⅱ2)的肌肉呈現(xiàn)中央核肌病的典型病理改變，90％的

6、肌纖維中出現(xiàn)中央核，核周肌質(zhì)帶呈放射狀排列、Ⅰ型纖維優(yōu)勢和萎縮，亦可見單個肌纖維被脂肪組織取代。 3.基因突變檢測顯示該家系中Ⅰ1、Ⅱ2、Ⅱ4、Ⅱ5、Ⅲ2、Ⅲ3、Ⅲ4均存在DNM2基因第8外顯子1106堿基發(fā)生了G→A的雜合突變，導致第369位精氨酸被谷氨酰胺替代。 結(jié)論： 1.本家系DNM2－CNM患者與歐洲病例比較臨床和病理改變一致。臨床表現(xiàn)為青少年起病，主要累及下肢遠端肌肉，隨疾病的發(fā)展，四肢肌肉的遠近端和

7、面、眼肌均可受累及，并有不同程度的肌肉萎縮，患者病情緩慢進展，到50歲左右不能行走。肌肉病理主要以肌纖維中出現(xiàn)中央核，核周肌質(zhì)帶呈放射狀排列、Ⅰ型纖維優(yōu)勢和萎縮為主。我們兩個病人表現(xiàn)的脂肪浸潤的肌肉病理特點是疾病發(fā)展所導致的還是其發(fā)生特異性改變，還需要大量的病例驗證。 2.測序結(jié)果顯示家系中有7人存在DNM2基因exon8的1106位置出現(xiàn)G→A置換突變，導致DNM2蛋白369位由精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨０贰Ｅc國外報道相一致，Bito