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文檔簡介
1、背景與目的:鑲邊空泡肌病是一組臨床和遺傳異質(zhì)性的疾病,以病理出現(xiàn)鑲邊空泡為特征。遺傳性鑲邊空泡肌病包括十幾種類型,由于其分類復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣及致病基因不一,臨床診斷較為困難,各類型之間更是難以鑒別。因此,擬通過臨床資料采集、肌肉病理及二代基因測序技術(shù)對遺傳性鑲邊空泡肌病進行研究,以探討其臨床、病理和致病基因特點,為臨床系統(tǒng)認識和診治本病提供充分依據(jù)。
材料與方法:
1.納入本研究的患者共31例,包括16例致病基因明
2、確的遺傳性鑲邊空泡肌病患者和15例未明確致病基因的遺傳性鑲邊空泡家系患者。
2.歸納分析患者的臨床及病理資料。
3.采用肌肉酶組織化學(xué)、免疫組織化學(xué)及電鏡技術(shù)觀察骨骼肌病理并分析其特點。
4.采用二代測序基因芯片技術(shù)進行致病基因檢測,分析致病基因及突變位點與表型的關(guān)系。
5.采用全外顯子測序技術(shù)對2個未明確致病基因的遺傳性鑲邊空泡肌病家系進行篩查,結(jié)合生物信息學(xué)分析技術(shù),尋找可能的致病基因。
3、> 結(jié)果:
第一部分:
1.遺傳性鑲邊空泡肌病患者數(shù)量約占肌肉活檢總數(shù)的2.4%(16/663)。
2.按基因分類,納入的遺傳性鑲邊空泡肌病共有6種:GNE肌病、OPDM、MFM、RBM、XMPMA和LGMD1E。
3. GNE肌病患者6例,多在成年期發(fā)病,肢體遠端受累為主,僅1例以近端肢體受累為主。OPDM患者4例,30-40歲發(fā)病,以眼外肌、球部肌肉及遠端肢體無力為主。MFM患者2例,34-
4、52歲發(fā)病,四肢無力,下肢重于上肢,近端重于遠端。RBM患者2例,為一家系,在成人期發(fā)病,呈不對稱性肌無力。XMPMA患者1例,呈部分肌肉肥大及姿勢性肌萎縮、脊柱強直、翼狀肩胛等。LGMD1E患者1例,表現(xiàn)為雙下肢近端無力,病情發(fā)展非常緩慢。所有患者血清CK為正常至輕度升高,肌電圖均提示為肌源性損害。
4.肌肉病理均可見鑲邊空泡肌纖維,其中,GNE肌病中鑲邊空泡肌纖維所占比例最高,部分伴肌源性群組化;OPDM中鑲邊空泡肌纖維所
5、占比例較低;MFM有少量胞漿包涵體肌纖維,免疫組化提示desmin蛋白異常聚集;RBM有大量還原體及鑲邊空泡,伴肌源性群組化;XMPMA也出現(xiàn)還原體及鑲邊空泡肌纖維;LGMD1E有少量鑲邊空泡肌纖維,無其他特異性改變。
5. GNE肌病有6種GNE基因突變,其中包括已知突變:c.736G>A(p.R246Q), c.1892C>T( A631V), c.527A>T( p.D176V),以及未知突變:c.556T>C(p.Y1
6、81H),c.1711_1712del(p.571_571del),c.1634-1G>C(splicing);OPDM排除了PABPN1第1號外顯子(GCN)n拷貝數(shù)異常;MFM有1個DES基因已知突變:c.1109T>C(L370P)和1個 LDB3基因新發(fā)突變:c.480G>C(p.M160I);RBM為FHL1基因已知突變:c.448T>C(p.C160R);XMPMA有2個FHL1基因新發(fā)突變:c.787G>A(p.D263N
7、)和c.814T>C(p.S272P);LGMD1E為1個DNAJB6基因新發(fā)突變:c.279C>G(p.F93L)。
第二部分
1.家系1呈常染色體顯性遺傳,累及3代11人發(fā)病,臨床表現(xiàn)包括構(gòu)音障礙、吞咽困難、眼外肌麻痹、肢體無力、智能減退、耳聾及視力減退,表現(xiàn)出不完全顯性、臨床早顯性及異質(zhì)性。全外顯子測序分析提示 ANKRD32和C19orf26為可能的致病基因。
2.家系2呈常染色體顯性或常染色體隱性
8、遺傳,累及2代4人發(fā)病,30-40歲發(fā)病,病情進展緩慢,肌無力分布類似于肢帶型肌營養(yǎng)不良,下肢重于上肢。肌酶正?;蜉p度升高,肌電圖為肌源性改變,病理僅見少量鑲邊空泡肌纖維。全外顯子測序分析提示THAP7和PABPC1可能為致病基因,但需進一步驗證。
結(jié)論:
1.遺傳性鑲邊空泡肌病是一組比較復(fù)雜的臨床和遺傳異質(zhì)性的肌肉疾病。
2.發(fā)現(xiàn)3個GNE基因新發(fā)突變,1個LDB3基因新發(fā)突變,2個FHL1基因新發(fā)突變和
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