微生物藥物

1、第七章：微生物藥物,次級(jí)代謝產(chǎn)物和初級(jí)代謝產(chǎn)物,初級(jí)代謝產(chǎn)物：是指微生物通過(guò)代謝活動(dòng)所產(chǎn)生的自身生長(zhǎng)和繁殖所必需的物質(zhì)，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂類(lèi)、維生素等。在正常生長(zhǎng)或培養(yǎng)過(guò)程中，通過(guò)新陳代謝產(chǎn)生的基本的、關(guān)鍵的中間代謝或最終代謝產(chǎn)物，例如糖酵解中的丙酮酸、乳酸、乙醇，三羧酸循環(huán)中的α-酮戊二酸、富馬酸、草酰乙酸、檸檬酸以及與此循環(huán)相關(guān)的衍生產(chǎn)物，如谷氨酸、丙氨酸、蘋(píng)果酸及丁烯二酸等氨基酸和有機(jī)酸等均屬初級(jí)代謝產(chǎn)物。初級(jí)代謝產(chǎn)物

2、的合成在不停的進(jìn)行著，任何一種產(chǎn)物的合成發(fā)生障礙都會(huì)影響微生物正常的生命活動(dòng)，甚至導(dǎo)致死亡。,次級(jí)代謝產(chǎn)物是指微生物生長(zhǎng)到一定階段才產(chǎn)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜、對(duì)該生物無(wú)明顯生理功能，或并非是微生物生長(zhǎng)和繁殖所必需的物質(zhì)，如抗生素、毒素、激素、色素等。,次級(jí)代謝產(chǎn)物和初級(jí)代謝產(chǎn)物,微生物藥物的生產(chǎn),7.1 概述7.2 分類(lèi)7.3 應(yīng)用7.4 半合成抗生素7.5 生產(chǎn)和提取工藝,,,7.1 概述,1929年，英國(guó)科學(xué)家Fleming

3、發(fā)現(xiàn)青霉素1940年，Chain和Florey得到青霉素結(jié)晶1941年，美國(guó)政府干預(yù)下，建立了浸沒(méi)式發(fā)酵技術(shù)，X線照射下的菌種改良等，開(kāi)創(chuàng)了抗生素時(shí)代。,Industrial evolution of penicillin production,抗生素的計(jì)量單位：效價(jià)單位：青霉素效價(jià)單位為能在50ml肉湯培養(yǎng)基中完全抑制金黃色葡萄球菌菌株發(fā)育的最小計(jì)量。一個(gè)鏈霉菌效價(jià)單位為能在1ml肉湯培養(yǎng)基中完全抑制大腸桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株所需的最

4、小鏈霉菌素計(jì)量。除了用效價(jià)單位之外，當(dāng)物質(zhì)被制成純凈的化學(xué)物質(zhì)時(shí)，就可以用質(zhì)量表示，而且與效價(jià)單位之間有一定的換算關(guān)系如1mg青霉素鈉鹽相當(dāng)于1667個(gè)單位1 mg鏈霉菌素堿相當(dāng)于1000個(gè)單位,Zone of Inhibition,This picture illustrates the effect of penicillin on a fungus. Note the clear ring of inhibition. It

5、 was this observation which initiated Fleming’s further studies.,誘變育種，玉米漿培養(yǎng)，青霉素工業(yè)生產(chǎn)成功，開(kāi)創(chuàng)了抗生素的時(shí)代?？股氐目焖侔l(fā)展：1992年，16500種微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物，目前500種/年的速度增加。20世紀(jì)60年代開(kāi)始，開(kāi)始尋找具有其他生理活性的次生代謝產(chǎn)物：抗腫瘤（博來(lái)霉素、柔紅霉素、絲裂霉素等）、抗寄生蟲(chóng)（鹽霉素、莫能霉素）、農(nóng)用抗生素（春雷霉素

6、、赤霉素）、抗病毒抗生素（阿糖腺苷、它利霉素）。20世紀(jì)最后的十年：抗耐藥菌抗生素，替考拉寧、雷默拉寧、達(dá)托霉素、萬(wàn)古霉素到目前為止，有8000多種抗生素，2/3是由放線菌（strepomyces）產(chǎn)生的。,,傳統(tǒng)抗生素的發(fā)展,1959年，英國(guó)科學(xué)家Chain用大腸桿菌酰胺酶裂解青霉素G得到6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid 6-APA）,開(kāi)發(fā)出耐酶、供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌譜廣的氨芐青霉素英

7、國(guó)Glanxo公司將頭孢菌素C化學(xué)裂解生成7-氨基頭孢烷酸（1-aminocephaloranic acid, 7-ACA），半合成頭孢。目前有60多個(gè)品種。氨基糖苷類(lèi)：卡那霉素修飾得到阿米卡星、阿貝卡星、地貝卡星；慶大霉素修飾得到異帕米星等 （更好的效果）大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)：紅霉素修飾得到羅紅霉素、阿奇紅霉素等。（更長(zhǎng)的血漿半衰期）,,半合成抗生素的發(fā)展,其他生理活性物質(zhì),高血脂癥：merck開(kāi)發(fā)出洛伐他汀，三共公司開(kāi)發(fā)的普伐他汀，HMG

8、-CoA還原酶抑制劑糖尿病：拜耳公司開(kāi)發(fā)的阿卡波糖，日本武田公司開(kāi)發(fā)的伏格列波糖，抑制葡萄糖苷酶活性治療糖尿病減肥：羅氏公司開(kāi)發(fā)的奧利司他，抑制體內(nèi)胰脂肪酶活性達(dá)到抑制脂肪合成的目的免疫抑制劑：他克莫司，西羅莫司,尋找微生物新藥的主要途徑和方法,在過(guò)去的40年中，全球只上市了兩類(lèi)新型抗生素，即唑烷酮類(lèi)的利奈唑胺（linezolid）和脂肽類(lèi)的達(dá)托霉素（daptomycin）。,利奈唑胺,達(dá)托霉素,平板霉素（Platensimyci

9、n）,FabF inhibitor,J. Wang, S.M. Soisson, K .Young, S.B. Singh etc, Nature 2006, 441, 358-61.,建立新的篩選模型：已經(jīng)確認(rèn)3000個(gè)藥物作用靶點(diǎn)。擴(kuò)大微生物來(lái)源：海洋微生物、極端生境放線菌。運(yùn)用次生代謝產(chǎn)物生物合成機(jī)制，通過(guò)菌種改良、發(fā)酵工程方法激活沉睡基因。構(gòu)建產(chǎn)生新化合物的基因工程菌。,尋找微生物新藥的主要途徑和方法,抗生素的應(yīng)用,對(duì)抗生

10、素的評(píng)價(jià)：有較大的差異毒力,評(píng)價(jià)指標(biāo) 化療指數(shù) (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95,臨床價(jià)值↑,CI↑,藥物治療效果↑,,,,對(duì)機(jī)體的毒性↓,7.2 抗生素的分類(lèi),根據(jù)抗生素的來(lái)源分放線菌產(chǎn)生的，占目前發(fā)現(xiàn)的抗生素的2/3。真菌產(chǎn)生的，主要包括青霉菌和頭孢菌素。細(xì)菌產(chǎn)生的，多粘桿菌，枯草桿菌，芽孢桿菌產(chǎn)生的粘多菌素

11、。動(dòng)植物產(chǎn)生的，蒜中的蒜素，動(dòng)物臟器中的魚(yú)素（ekmolin).,抗生素品種從化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)別包括：β-內(nèi)酰胺類(lèi)（肽類(lèi)）：青霉素、頭孢菌素環(huán)肽類(lèi)（肽類(lèi)）： 桿菌肽、環(huán)絲氨酸；糖肽類(lèi)（肽類(lèi)）： 萬(wàn)古霉素、博萊霉素；多肽類(lèi)（肽類(lèi)）： 多粘菌素、放線菌素D；氨基糖苷類(lèi)（糖類(lèi)衍生物）： 鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)： 紅霉素、螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素四環(huán)類(lèi)： 四環(huán)素、金霉素、土霉素；多烯大環(huán)類(lèi)： 兩性霉素B、制霉菌素、

12、殺假絲菌素；核苷類(lèi)： 阿糖腺苷、嘌呤霉素、多氧菌素、日光霉素；,抗生素品種從化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)別包括（續(xù)）：聚醚類(lèi)：鹽霉素、莫能霉素；（獸藥）蒽環(huán)類(lèi)： 柔紅霉素、阿克拉霉素；醌類(lèi)： 絲裂霉素C；甾體類(lèi)： 羧鏈孢酸；安莎類(lèi)： 利福霉素；其他： 灰黃霉素、新生霉素、林可霉素、磷霉素、氯霉素、赤霉素、有效霉素（井崗霉素）。,鏈霉素,多粘菌素,制霉菌素,紅菌素,四環(huán)素,嘌呤霉素,莫能霉素,柔紅霉素,根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類(lèi)氨基酸、

13、肽類(lèi)衍生物，如青霉素、頭孢霉素等寡肽抗生素糖類(lèi)衍生物，如鏈霉素等糖苷類(lèi)抗生素以乙酸、丙酸為單位的衍生物， 如紅霉素等丙酸衍生物,根據(jù)作用譜分:廣譜抗生素，如氨芐青霉素，可抑制G-&G+細(xì)菌抗G+菌的抗生素：如青霉素抗G-菌的抗生素：如鏈霉素抗真菌的抗生素：如制霉菌素抗病毒的抗生素：如四環(huán)類(lèi)抗生素抗癌抗生素：如阿霉素（Adriamycin),按照作用機(jī)制分類(lèi)抑制細(xì)胞壁合成的抗生素影響細(xì)胞膜功能的抗生素抑制病原

14、菌蛋白質(zhì)合成的抗生素，如四環(huán)素抑制核酸合成的抗生素如絲裂霉素C,N-乙酰胞壁酸前體 N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶 粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸 直鏈?zhǔn)?粘肽 五肽復(fù)合物 脂載體 二糖復(fù)合物,,,,,,,——抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 ——,,,胞漿內(nèi) 胞漿膜 細(xì)胞膜外,磷霉素→,環(huán)絲氨酸↗

15、 ↘,萬(wàn)古霉素 ↓,桿菌肽 ↓,?-內(nèi)酰胺類(lèi) ↓,——影響胞漿膜通透性——,氨基苷類(lèi)抗菌藥多肽類(lèi)抗菌藥多烯類(lèi)抗真菌藥咪唑類(lèi)抗真菌藥,→ 通過(guò)離子吸附作用→ 與G- 菌胞漿膜磷脂結(jié)合→ 與真菌胞漿膜固醇類(lèi)物質(zhì)結(jié)合→ 抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成,喹諾酮類(lèi) 抑制DNA回旋酶→ 復(fù)制受阻 → DNA合成↓ 利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻 →mRNA↓,——

16、抑制核酸合成 ——,,氨基苷類(lèi) → 影響蛋白質(zhì)合成全過(guò)程四環(huán)素類(lèi) → 通過(guò)與 30S 核糖體亞基結(jié)合氯霉素類(lèi)林可霉素類(lèi) 通過(guò)與 50S 核糖體亞基結(jié)合 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),,—— 影響蛋白合成 ——,抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)的分類(lèi),β-內(nèi)酰胺類(lèi)；四環(huán)素類(lèi)；氨基糖苷類(lèi)；大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)；其他類(lèi),青霉素G,,,苯乙酸側(cè)鏈,6-氨基青霉烷酸母核,,苯乙酸,半胱氨酸,纈氨酸,,1、β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,基本結(jié)構(gòu)：,,β-內(nèi)酰胺類(lèi)

17、抗生素基本結(jié)構(gòu),,青霉素類(lèi) 頭孢菌素類(lèi) 碳青霉烯類(lèi),,頭霉素類(lèi) 單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi),β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素作用機(jī)理,,該過(guò)程需要轉(zhuǎn)肽酶的作用。 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素主要阻斷轉(zhuǎn)肽過(guò)程。合肽聚糖低濃度時(shí)， β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素使菌體生長(zhǎng)成絲狀。高濃度時(shí)，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素使菌體形成無(wú)壁的原生質(zhì)體或球形體。在低滲透壓溶液中，菌體破裂死

18、亡。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)生長(zhǎng)較旺盛的微生物有殺滅作用，對(duì)處于靜止期的微生物則無(wú)作用。,天然青霉素類(lèi),青霉素G 青霉素X 青霉素V,青霉素F 雙氫青霉素F,青霉素N

19、 青霉素K,天然青霉素類(lèi),青霉素的化學(xué)性質(zhì)及特點(diǎn),酸性條件下：,堿性條件下：,? -內(nèi)酰胺酶（?-lactamase）,,青霉素抗性菌主要原因,? lactamase destroys penicillin by hydrolyzing a bond in this ringBy the late 1970’s fewer than 10% of Staphlococcus infections could be

20、 cured by penicillin，到1999年，WHO報(bào)道95%的金黃色葡萄球菌抗青霉素，100%大腸桿菌抗鏈霉素,半合成青霉素,青霉素的缺點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄及過(guò)敏反應(yīng)半合成青霉素類(lèi)分類(lèi)：耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合物。,Some Statistics,10,985 tonnes of 6-APA were produced in 1998Of the 10,985, 4

21、8% was used for ampicilllin （氨芐青霉素）production, and 27% for amoxicillin（阿莫西林）.,青霉素的構(gòu)效關(guān)系,6位的側(cè)鏈主要決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過(guò)細(xì)胞壁可以擴(kuò)大抗菌譜。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的α位上引入極性-NH2、 -COOH和-SO3H的親水性基團(tuán)，可擴(kuò)大抗菌譜。基團(tuán)的親水性越強(qiáng)有利于對(duì)革蘭氏陰性菌抑制作用并能增強(qiáng)對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親合力。在分子中適當(dāng)

22、的部位增加立體障礙的基團(tuán)，如在側(cè)鏈引入立體因素較大基團(tuán)和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立體效應(yīng)降低對(duì)鈍化酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性，保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)不被β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)攻，而得到耐酶抗生素；青霉素噻唑環(huán)上的羧基是基本活性基團(tuán)，雖然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，當(dāng)羧基被還原為醇時(shí)，失去抗菌活性。對(duì)其羧基可利用前藥原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以增加口服吸收和改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。青霉烷酸分子中的三個(gè)手性碳的構(gòu)型對(duì)其活性是至關(guān)重要的，但噻唑環(huán)上的兩個(gè)甲基不

23、是保持活性的必要基團(tuán)。,半合成青霉素的方法,,6-氨基青霉烷酸,Action of 6-APA,PGA（青霉素?；福?is the natural substrate for Pen. GPenicillin G is hydrolysed in a reversible reaction to 6-APA and phenylacetic acid.Vital intermediate for the production of

24、 semi-syntheic penicillins,半合成青霉素的方法,酰氯法： 酸酐法：,,,半合成青霉素的方法,DCC（DCC：N, N’-Dicyclohexylcarbodiimide二環(huán)己基碳二亞胺）法：固相酶法：用具有催化活性的酶，將其固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合，此法工藝簡(jiǎn)單，收率高。但保證酶的催化活性是關(guān)鍵問(wèn)題。,,,耐酸青霉素,天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破壞。說(shuō)明具

25、有耐酸性質(zhì)，雖其抗菌活性低于青霉素G，但其耐酸的性質(zhì)值得注視。青霉素V的結(jié)構(gòu)與青霉素G的差別是6位酰胺基上是苯氧甲基，為吸電子基團(tuán)，可降低羥基上的電子密度，從而阻止了側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性。根據(jù)同系物原理設(shè)計(jì)合成了在酰胺基α位引入O、N、X等電負(fù)性原子的衍生物。,Ampicillin（氨芐青霉素）,Discovered in 1963One of only few penicillins that

26、can be administered orally Has improved acid stabilityBroad spectrum.,,Amoxycillin（阿莫西林）,The preffered choice of drug for oral use.The highest absorbance levels in the bodyFirst marketed in 1998 by Smitkline Beechams?

27、,,阿度西林 非奈西林 丙匹西林,耐酸青霉素,耐酶青霉素,,甲氧西林 萘夫西林,耐酶青霉素,苯唑西林系列,耐酶青霉素,,美西林,,匹美西林,耐酶青霉素,廣譜青霉素,,青霉素N 氨芐西林 阿莫西林,,羧芐西林

28、 磺芐西林,,哌拉西林 阿帕西林 美洛西林,廣譜青霉素,,替莫西林 福米西林,匹氨西林,廣譜青霉素,頭孢菌素類(lèi) (Cephalosporins),天然頭孢菌素是從青霉菌近源的頭孢菌屬(Cephalosporium)真菌中分離出含有?-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化

29、噻嗪環(huán)的抗生素；天然的頭孢菌素有三種化合物，即頭孢菌素C、N和P。頭孢菌素P抗菌活性中等，但耐藥性強(qiáng)；頭孢菌素N抗菌活性較低；而頭孢菌素C的抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性與其半合成頭孢菌素的活性無(wú)法比擬，所以在臨床上幾乎沒(méi)有應(yīng)用。,,,頭孢菌素類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)改造,7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團(tuán)，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜并可提高抗菌活性、?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。7位氫原子以甲氧基取代可增加? -內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。環(huán)中

30、的S原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。3位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)。,第一代頭孢菌素,,頭孢唑林 (Cefazolin) 頭孢噻啶( Cefaloridine) （先鋒V號(hào)） （先鋒Ⅱ號(hào)）,,頭孢匹林 (Cephapirin) 頭孢噻吩 (Cefaloth

31、in) 頭孢乙腈 (Cefacetrile),第一代頭孢菌素主要用于耐藥金葡菌所致的感染，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌作用最強(qiáng)。,,頭孢氨芐 (Cefalexin) 頭孢羥氨芐 (Cefadroxil) 頭孢拉定( Cefradinel),第一代頭孢菌素,第二代頭孢菌素,,頭孢尼西 (Cefonicid) 頭孢呋辛 (Cefuroxime) 頭孢丙烯 (Cefpr

32、ozil),,頭孢雷特( Ceforanide) 頭孢替坦( Cefotatan) 氯碳頭孢 (Loracarbef),第二代頭孢菌素的特點(diǎn),第二代頭孢菌素與第一代頭孢菌素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上沒(méi)有明顯的區(qū)別，但對(duì)多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較為第一代強(qiáng)，但抗革蘭氏陽(yáng)性則較第一代低。多用以治療大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌等敏感菌所致的各種感染。,第三代頭孢菌

33、素,,頭孢噻肟 (Cefotaxime) 頭孢唑肟 (Ceftizoxime),,頭孢曲松 (Ceftriaxone) 頭孢他啶 (Ceftazidime),,頭孢哌酮 (Cefoperazone) 頭孢克肟 (Cefixime),,頭孢噻騰 (Ceftibute

34、n) 頭孢地尼 (Cefdinir),第三代頭孢菌素,,頭孢泊肟酯 (Cefpodoxime proxetil),第三代頭孢菌素,第三代頭孢菌素的特點(diǎn),第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用活性強(qiáng)，但對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強(qiáng)。,第三代頭孢菌素在其側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有明顯的特征，以2-氨基噻唑-?-甲氧亞胺基乙?；佣?，由于亞

35、胺基雙鍵的引入，使其具有順?lè)串悩?gòu)，順式體的側(cè)鏈部分與?-內(nèi)酰胺環(huán)接近，因此具有對(duì)多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性，而反式體的側(cè)鏈部分與?-內(nèi)酰胺環(huán)距離較遠(yuǎn)，對(duì)?-內(nèi)酰胺酶多不穩(wěn)定性。,第三代頭孢菌素的特點(diǎn),第四代頭孢菌素,,頭孢匹羅 (Cefpirom) 頭孢吡肟 (Cefepime),,頭孢唑蘭 (Cefozopran) 頭孢瑟利 (C

36、efoselis),第四代頭孢菌素的特點(diǎn),第四代頭孢菌素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特征為在7位連有第三代頭孢菌素共有的2-氨基噻唑-?-甲氧亞胺基乙?；鶄?cè)鏈和3位存在的季胺基團(tuán)。其季胺基團(tuán)與分子中羧基形成內(nèi)鹽。具有較低?-內(nèi)酰胺酶親和性與誘導(dǎo)性，可通過(guò)革蘭陰性菌外膜孔道迅速擴(kuò)散到細(xì)菌周質(zhì)并維持高濃度，對(duì)青霉素結(jié)合蛋白親合力強(qiáng)。因此其抗菌活性更強(qiáng)，尤其是對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性球菌，并且對(duì)?-內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒酶和染色體酶穩(wěn)定，穿透力高。,

37、各代頭孢菌素特點(diǎn)比較,不同頭孢菌素有不同的抗菌特性：就抗革蘭陽(yáng)性菌如葡萄球菌及鏈球菌而言，以第一代最優(yōu)，第二代、第四代次之，第三代最差；對(duì)革蘭陰性菌如腸桿菌科細(xì)菌、綠膿假單孢桿菌等，抗菌最強(qiáng)的是第四代，依次是第三、二、一代。若用來(lái)治療革蘭陽(yáng)性菌，宜用第一代，而陰性菌就應(yīng)選用第四代。,,各代頭孢菌素特點(diǎn)比較,不同頭孢菌素具有不同的藥理特性：頭孢唑啉鈉（先鋒霉素Ｖ）為第一代頭孢菌素中抗菌作用強(qiáng)，藥物濃度較高的品種，因此，常用于較重感

38、染者的治療；頭孢拉定（先鋒霉素ＶＩ，第一代），抗菌作用雖然較差，因其毒副作用較小，故常用于老人、小兒、高血壓及心功能不全的一般感染；頭孢曲松鈉（第三代）因其在肝、膽系統(tǒng)及腦脊液中的濃度高，故特別適用于這些部位的感染以及腎功能不全者的感染；而頭孢他啶（第三代）更適用于銅綠假單孢桿菌、沙霉菌感染及免疫缺陷者的感染。,,非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑,碳青霉烯類(lèi)抗生素氧青霉素類(lèi)抗生素青霉烷砜類(lèi)抗生素單環(huán)?-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,,β

39、-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素基本結(jié)構(gòu),,青霉素類(lèi) 頭孢菌素類(lèi) 碳青霉烯類(lèi),,頭霉素類(lèi) 單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi),碳青霉烯類(lèi)抗生素,,沙納霉素,碳青霉烯的次甲基的夾角比硫原子小，加之C-2與C-3間的雙鍵存在使二氫吡咯環(huán)成一個(gè)平面結(jié)構(gòu)；而青霉素的氫化噻唑環(huán)成向外扭曲狀。這一結(jié)構(gòu)特征使得沙納霉素不太穩(wěn)定，也給分離純化帶來(lái)了困難。在碳青霉烯的3位

40、有一個(gè)端基為氨基的側(cè)鏈，會(huì)向β-內(nèi)酰胺的羰基進(jìn)行親核性進(jìn)攻，導(dǎo)致其開(kāi)環(huán)失效。6位的氫原子處于S構(gòu)型，這和青霉素的6R氫的構(gòu)型完全不同。研究結(jié)果表明，碳青霉烯類(lèi)藥物結(jié)合在不同的青霉素結(jié)合蛋白上，因此沙納霉素有比較廣的抗菌譜，抗菌作用也比較強(qiáng)，而且對(duì)?-內(nèi)酰胺酶也有較強(qiáng)的抑制作用。,碳青霉烯類(lèi)抗生素特點(diǎn),,沙納霉素 亞安培南,,構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)在4位引入取

41、代基，其空間位阻增加，可對(duì)腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性增加，但抗菌活性明顯下降。而在3位引入亞氨基，不但提高結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，同時(shí)也提高對(duì)腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性。將對(duì)沙納霉素的氨基進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾上得到亞安培南 (Imipenem)，提高了其化學(xué)穩(wěn)定性。它通過(guò)細(xì)菌孔道擴(kuò)散，對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。亞安培南的抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強(qiáng)，尤其對(duì)脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。,碳青霉烯類(lèi)抗生素,美洛培南

42、 西司他丁,美洛培南(Meropenem)為4位上帶有甲基的廣譜碳青霉烯類(lèi)抗生素，對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，使用時(shí)不需并用酶抑制劑。對(duì)許多需氧菌和厭氧菌有很強(qiáng)的殺菌作用，其作用達(dá)到甚至超過(guò)第三代頭孢菌素類(lèi)。還具有血藥濃度高，組織分布廣等藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性，而且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，其溶液于37℃下放置2天，抗菌活性也不下降。,碳青霉烯類(lèi)抗生素,氧青霉素類(lèi)抗生素,克拉維酸　Clavulanic A

43、cid,,這是一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑?？死S酸對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的活性位點(diǎn)有高親和力，能與催化中心相結(jié)合，以競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的方式發(fā)揮作用。隨后與酶分子中的絲氨酸的羥基發(fā)生反應(yīng)，通過(guò)β-內(nèi)酰胺羰基和β-內(nèi)酰胺環(huán)打開(kāi)而使酶?；?。,,克拉維酸的作用機(jī)制,,青霉烷砜類(lèi)抗生素,舒巴坦　Sulbactam,,活性比克拉維酸低，穩(wěn)定性強(qiáng),舒巴坦的合成,,,,,舒巴坦的衍生物,,舒它西林,,他唑巴坦,單環(huán)?-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,,氨曲南

44、 替吉莫南 卡蘆莫南,對(duì)需氧革蘭陰性菌具有強(qiáng)大殺菌作用，并具有耐酶、低毒、對(duì)青霉素等無(wú)交叉過(guò)敏等優(yōu)點(diǎn)，可用于青霉素過(guò)敏患者,四環(huán)素（Tetracycline）類(lèi)抗生素,四環(huán)素類(lèi)抗生素為并四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氫化并四苯(1, 2, 3, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 11a, 12, 12a-dodecahydronaphthace

45、ne)基本結(jié)構(gòu)。,四環(huán)素類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu),在四環(huán)素類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)中都含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，該類(lèi)藥物均為二性化合物，具有三個(gè)pKa值，分別為2.8~3.4、7.2~7.8、9.1~9.7。四環(huán)素類(lèi)抗生素在干燥條件下固體都比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。,四環(huán)素類(lèi)抗生素的化學(xué)性質(zhì),四環(huán)素類(lèi)主要通過(guò)與核糖體30S亞單位結(jié)合抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。廣譜的抗生素。由于四環(huán)素的長(zhǎng)

46、期使用，已發(fā)現(xiàn)了耐四環(huán)素的細(xì)菌。,四環(huán)素類(lèi)抗生素的作用機(jī)制和耐藥性,四環(huán)素,為廣譜抑菌劑除了常見(jiàn)的革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌以及厭氧菌外，多數(shù)立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、非典型分枝桿菌屬、螺旋體也對(duì)該品敏感。副作用：骨沉積，四環(huán)素牙,金霉素,1945年發(fā)現(xiàn)，第一個(gè)四環(huán)素類(lèi)藥物抗菌譜與四環(huán)素相似，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌，特別是葡萄球菌、肺炎球菌有效。副作用大，目前只外用，用于治療結(jié)膜炎、沙眼。又稱氯四環(huán)素。,土霉素,廣譜抑菌劑，立克

47、次體屬、支原體屬、衣原體屬、螺旋體、阿米巴原蟲(chóng)和某些瘧原蟲(chóng)也對(duì)該品敏感。腸球菌屬對(duì)其耐藥。,氨基糖苷類(lèi)抗生素,氨基糖苷類(lèi)抗生素(Aminoglycoside Antibiotics)是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素。這類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)通常由1, 3-二氨基肌醇部分{鏈霉胺 (Streptamine)、2-脫氧鏈霉胺 (2-Deoxystreptamine)或放線菌胺 (Spectinamine)}與某些特定

48、的氨基糖通過(guò)苷鍵相連而成。,,由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，這類(lèi)抗生素都呈堿性，通常都形成結(jié)晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽而用于臨床。氨基糖苷類(lèi)抗生素多為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低?？诜o藥時(shí)，在胃腸道很難被吸收。注射給藥時(shí)，與血清蛋白結(jié)合率低。絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出，因此對(duì)腎臟產(chǎn)生毒性。除腎毒性外，此類(lèi)抗生素還有對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)毒性（耳毒性）、引起失聰，神經(jīng)肌肉阻斷和過(guò)敏反應(yīng)。,氨基糖苷類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特

49、點(diǎn),氨基糖苷類(lèi)的抗菌機(jī)制,抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。主要包括五個(gè)方面：與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，使其不能形成30S始動(dòng)復(fù)合物；引起辨認(rèn)三聯(lián)密碼錯(cuò)誤；抑制70S始動(dòng)復(fù)合物的形成，從而抑制了蛋白質(zhì)合成的始動(dòng)；抑制肽鏈延長(zhǎng)，并使第1個(gè)tRNA自核蛋白體脫落，肽鏈中氨基酸順序排錯(cuò)，導(dǎo)致錯(cuò)誤蛋白質(zhì)合成；抑制70S復(fù)合物解離，使蛋白質(zhì)合成不能繼續(xù)進(jìn)行。,細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性機(jī)制,兩種耐藥機(jī)制：通過(guò)產(chǎn)生滅活酶改

50、變氨基糖苷類(lèi)結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性；通過(guò)改變細(xì)菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。,鏈霉素,,治療作用：結(jié)核病耐藥性及副作用：嚴(yán)重的耐藥性問(wèn)題，且會(huì)損害第八對(duì)腦神經(jīng)造成耳聾,卡那霉素及其衍生物,,治療作用：革蘭氏陰性菌感染，為了解決卡那霉素耐藥菌株的問(wèn)題，人們?cè)诳敲顾氐幕A(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，妥布霉素等新藥,,慶大霉素C及其衍生物,有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對(duì)低的毒性,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,大環(huán)內(nèi)酯 (Macrolide)類(lèi)抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)

51、生的一類(lèi)弱堿性抗生素，其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)。通過(guò)內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性的苷。,此類(lèi)抗生素具有一般均為無(wú)色的堿性化合物，易溶于有機(jī)溶劑?？膳c酸成鹽，其鹽易溶于水、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定、在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解、遇堿內(nèi)酯環(huán)則易破裂的共性的化學(xué)特點(diǎn)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在微生物合成過(guò)程中往往產(chǎn)生結(jié)構(gòu)近似、性質(zhì)相仿的多種成分。當(dāng)菌種或生產(chǎn)工藝不同時(shí)，常使產(chǎn)品中各成分的比例有明顯不同，影響產(chǎn)

52、品的質(zhì)量。,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的理化性質(zhì),大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素作用于敏感細(xì)胞的核糖體50S亞基，通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA轉(zhuǎn)位而抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。臨床上細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)產(chǎn)生耐藥的主要原因是50S核糖體RNA的一個(gè)腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后的甲基化，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥。由于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定的近似性，故交叉耐藥關(guān)系較為密切。,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的作用機(jī)理和耐藥機(jī)制,紅霉素及其衍生物,紅霉素（Erythromycin）是在1952年

53、由紅色鏈絲菌（Streptomyces erythreus）產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B和C組分。紅霉素A為抗菌主要成分；C的活性較弱，只為A的1/5，而毒性則為5倍；B不僅活性低且毒性大。通常所說(shuō)的紅霉素即指紅霉素A，而其它兩個(gè)組分被視為雜質(zhì)。,紅霉素是由紅霉內(nèi)酯（Erythronolide）與脫氧氨基糖（Desosamine）和克拉定糖（Cladinose）縮合而成的堿性苷。紅霉內(nèi)酯環(huán)為14原子的大環(huán)，無(wú)雙鍵，偶數(shù)碳原子

54、上共有六個(gè)甲基，9位上有一個(gè)羰基，C-3、C-5、C-6、C-12共有四個(gè)羥基，內(nèi)酯環(huán)的C-3通過(guò)氧原子與克拉定糖相連，C-5通過(guò)氧原子與脫氧氨基糖連結(jié)。,,紅霉素及其衍生物,,,,紅霉素的性質(zhì),紅霉素的結(jié)構(gòu)存在多個(gè)羥基以及在其9位上有一個(gè)羰基，因此紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合。在酸性液中，紅霉素C-6上的羥基與C-9的羰基形成半縮酮的羥基，再與C-8上氫消去一分子水，生成8, 9-脫水-6, 9-半縮酮衍生物；

55、然后C-12上的羥基與C-8-C-9雙鍵加成，進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合，生成6, 9, -9, 12-螺旋酮；最后其C-11羥基與C-10上的氫消去一分子水，同時(shí)水解成紅霉胺和克拉定糖。這種降解反應(yīng)使紅霉素失去抗菌活性。,,紅霉素的性質(zhì),,,,紅霉素,抗菌譜與青霉素近似，主要對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌具有抗菌性臨床上主要用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染及對(duì)青霉素過(guò)敏的金黃色葡萄球菌感染。口服分解，腸溶片,羅紅霉素 (Roxithromycin),,,

56、,其體外抗菌作用與紅霉素相類(lèi)似，體內(nèi)抗菌作用比紅霉素強(qiáng)1—4倍。,是對(duì)紅霉素C-6位羥基甲基化后的產(chǎn)物。6位羥基甲基化以后，使紅霉素C-9羰基無(wú)法形成半縮酮而增加其在酸中的穩(wěn)定性?？死顾啬退幔帩舛雀叨志?。而且在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物14- (R)羥基克拉霉素對(duì)流感嗜血桿菌有特效。對(duì)需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等病原微生物有效。體內(nèi)活性比紅霉素強(qiáng)2~4倍，毒性是1/12~1/2，用量較紅霉素小。,克拉霉素 (Clarithromy

57、cin),,是根據(jù)電子等排原理，在紅霉素的8位引入F原子。特點(diǎn)是可抑制分子內(nèi)的分解反應(yīng)，阻斷形成脫水紅霉素半縮酮的脫水過(guò)程，因而對(duì)酸穩(wěn)定。半衰期為8h，對(duì)肝臟沒(méi)有毒性。,氟紅霉素 (Flurithromycin),,阿齊霉素 (Azithromycin),,,阿奇霉素的特點(diǎn),由于阿奇霉素的堿性更強(qiáng)，對(duì)許多革蘭氏陰性桿菌有較大活性，在組織中濃度較高，體內(nèi)半衰期比較長(zhǎng)。對(duì)酸的穩(wěn)定性大大提高，可以耐受相當(dāng)于胃酸氫離子濃度300倍的環(huán)境。

58、阿奇霉素的一個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)是具有獨(dú)特的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，吸收后可被轉(zhuǎn)運(yùn)到感染部位，達(dá)到很高的組織濃度，一般可比細(xì)胞外濃度高300倍。阿奇霉素的另一特點(diǎn)是抗生素后效應(yīng)較長(zhǎng)，可達(dá)2.3～4.7h，優(yōu)于?-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。,麥迪霉素 (Medemycin)及其衍生物,,螺旋霉素 (Spiramycin) 及衍生物,,抗生素的生產(chǎn)和提取工藝,菌種,,孢子制備,,發(fā)酵,種子制備,,,發(fā)酵液的預(yù)處理,,提取和精制,,成品包裝,現(xiàn)代抗生素工業(yè)生產(chǎn)工